JACS：实现酯的彻底还原，仅需一步操作

羧酸及其衍生物（如酯、酰胺等）的还原在有机合成中至关重要，最常见的方法是使用金属氢化物作为还原剂，形成相应的醇，然而将羧酸及其衍生物彻底还原到甲基则很难实现。鉴于甲基对生物活性的深远影响，或在还原前利用酯基的电子效应，以及形成氘标记的甲苯衍生物的能力，因此迫切需要寻求将酯彻底还原为甲基的方法。目前，仅有少数报道可实现由酯到甲基的单步转化，例如在回流醚中使用过量的氢化铝锂（图1A）。然而，通常情况下这种转化需要三步来完成：首先将酯还原成醇，然后将其转化为卤代烷，最后再次还原形成甲基产物（图1B）。此外，也可以通过催化氢解将醇直接还原为甲基（方案1c）。

图1. 酯到甲基的转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近年来，许多研究小组发现镍催化剂能够促进甲酯的活化，例如Martin课题组报道的将芳基醚还原为芳烃（图2A，J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 17352–17353；J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 1997–2009）、Rueping课题组报道的将苯甲酸酯还原为芳烃（图2B，Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3972-3976）以及Garg课题组报道的将酰胺还原为胺（图2C，Org. Lett., 2017, 19, 1910–1913）等。受此启发，加拿大渥太华大学的Stephen G. Newman教授（点击查看介绍）课题组设想能否在镍催化的反应中使用硅烷试剂充当温和的氢化物供体？近日，他们通过有机硅烷介导的酯硅氢化反应以及随后的Ni/NHC催化氢解实现了未活化芳基酯的还原，仅需一步操作便可得到相应的甲苯衍生物。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.期刊上。

图2. 由有机硅烷还原剂介导的镍催化还原反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者选择N-甲基吲哚1为模板底物，在Ni(cod)₂（10 mol %）、ICy•HBF₄（20 mol %）、TMDSO (2 equiv)、KO^tBu (1 equiv)以及甲苯中于110℃下反应10 h，以84%的收率得到甲基吲哚2。对照实验表明：当反应中没有KO^tBu或硅氧烷时，反应不进行；当无Ni(cod)₂时，底物1在TBAF的作用下生成了相应的苄醇；改变配体、碱和有机硅烷还原剂后，反应收率均有所降低。此外，改变Ni(II)预催化剂（如NiCl₂或NiBr₂•glyme）会大幅度地降低反应的收率。有趣的是，当向NiBr₂•glyme催化的反应中加入0.2当量的Mn时，收率会有所提高（35%），当加入1当量Mn时，收率竟高达78%，也就是说，该策略可以作为一种替代方法，无需手套箱即可实现这一转化。在无TMDSO的情况下，还原反应没有进行，这表明TMDSO对底物的还原至关重要。值得注意的是，以相应的^tBu、Bn或Ph酯作为底物时，该反应同样有效。

图3. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者对反应的底物范围进行了考察（图4）。无论底物上带有电中性取代基还是富电子取代基，都能以较好的收率（73-86%）得到甲基芳烃（3-7），其中7能以克级规模制备（收率71%），且催化剂的负载量可降低至3％Ni/6％ICy•HBF₄；当底物中含苯乙烯时，会伴随有部分烯烃还原，但在温和的条件下，仍能以74%的收率选择性地形成8；同样的条件下也能以类似的收率得到二苯乙烯9。与之前镍催化的苯甲醚及其相关化合物的还原相比，当含醚或酚的底物在该条件下反应时，未观察到C(芳基)-O键断裂（10-15）；值得一提的是，仅需额外的碱，便可兼容底物上的羧基（16）；此外，该反应还可以耐受各种杂环化合物，例如吡啶（17-20）、吗啉（21、22）、哌啶（23、24）、吲哚（25-29）、咔唑（30-32）、吲唑（33）、喹啉（34）、苯并呋喃（35）和氧芴（36）等。商业药物bifendatatum和probenecid的衍生物也能兼容该反应，分别以76%和36%的收率得到37和38。内酯也能在该条件下进行还原，经TBAF猝灭后能顺利地生成含有醇的甲苯衍生物39。鉴于某些官能团（如炔烃、氟）在该条件下会分解，于是作者选择KF作为碱，含有氟（40）、三氟甲基（41）、硝基（42）、炔基（43）、呋喃（44）以及α,β-不饱和酯（45）的底物均能适用于该反应。然而，与芳基酯底物相比，烷基酯的反应停止在醇氧化这一步。此外，对于含有游离N–H键或者易发生副反应的亲电官能团的底物，在此条件下均不兼容。随后，作者尝试使用NiBr₂•glyme条件（无需在手套箱里进行）在一系列底物上进行了研究，尽管效率略低于Ni(cod)₂，但仍能给出可接受的收率。

图4. 底物的范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

鉴于氘代分子在反应机理、药物活性和代谢途径研究中的重要性，于是作者设想能否通过该方法直接引入CD₃基团？先前报道的方法大多是使用LiAlD₄或LiEt₃BD作为还原剂，通过三步法实现芳基酯的氘代还原，例如Salvadori等人采用三步法的策略合成了2,5-二甲氧基-d₃-甲苯（49，Eur. J. Org. Chem., 2003, 15, 2840–2844），但是反应的操作复杂、时间较长。相比之下，在甲苯-d₈中使用NiBr₂•glyme/d₂-TMDSO/Mn，就能以73%的收率得到CD₃取代的产物，其中氘代率超过95%（图5A），并且还能以较高的收率和> 95% D来合成其他CD₃取代的底物（46-49）。当反应在非氘代甲苯中进行时，氘的掺入量减少约5~10%。

当反应中使用不同配体或者有（无）碱时，该方法对底物中C(sp³)-O键和C(sp²)-O键具有选择性，随后作者将酯（50-53）分别置于两种反应条件下，并对其选择性进行了考察（图5B）。在有KO^tBu存在的情况下，使用Ni/ICy催化体系，能以54-82%的收率得到酯还原产物（54-57）；在无碱条件下使用Ni/PCy₃催化体系，得到醚键断裂的产物（58-60），而甲酯不会受到任何影响。鉴于Ni/PCy₃催化体系是通过Ni(I)-SiR₃活性催化剂起作用，而本文方法的化学选择性与其完全相反，这一对比表明不同的活性催化剂和不同的机理途径均有效。

图5. 反应的应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步探究该反应机理，作者将可变时间归一化分析方法应用于萘甲酸甲酯59的还原（图6）。结果表明，镍催化剂、底物、硅氧烷和碱均为正反应级数。尽管目前尚不清楚还原剂的确切性质，但反应对碱的速率依赖性以及先前报道的文献均表明高价O^tBu-硅氧烷物种参与了关键的氢转移步骤。此外，同位素标记实验证明萘-2-甲醇还原遵循一级动力学效应。因此，作者认为在该反应中，高价硅氧烷可以迅速地将酯还原成硅醇，随后硅醇通过可逆、吸热的氧化加成与Ni(0)反应生成苄基Ni(II)中间体，接着被活化的硅氧烷还原，重新生成Ni(0)。

图6. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Stephen G. Newman教授课题组发展了一种将未活化芳基酯直接转化为相应甲苯衍生物的新方法，与先前报道的多步反应相比，该反应在单一的条件下进行，通过快速的、非催化的硅氧烷化还原为硅醇，然后再由镍催化还原为相应的CH₃基团。该反应在含有CD₃产物的合成、生物活性分子的衍生化以及在其他C–O键存在下进行化学选择性还原等方面都具有广泛的应用，为传统方法的多步转化（需要使用危险性较高的金属氢化物）提供了一种直接而有效的替代方法。

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Exhaustive Reduction of Esters Enabled by Nickel Catalysis

Adam Cook, Sekar Prakash, Yan-long Zheng, Stephen G. Newman

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 8109-8115, DOI: 10.1021/jacs.0c02405

导师介绍

Stephen G. Newman

https://www.x-mol.com/university/faculty/6394

（本文由有所不为供稿）