基于可见光促进的脱羧反应形成硅基自由基的新方法

硅与碳同为第14族元素。有机硅化合物或高分子作为合成试剂和各种功能材料被广泛应用，近年来含硅药物的开发也取得了不少进展。硅基自由基是许多有机硅化学反应以及聚合反应的重要的中间体。通过有机硅烷（R₃SiH）的氢原子转移（Hydrogen Atom Transfer: HAT）来产生硅基自由基的反应是迄今为止应用最多的方法（图 1-A）。在这类方法中，最常见的氢原子受体是经由热驱动或者过渡金属促进的有机过氧化物（ROOR）均裂而产生的有机氧自由基（RO•）。氧自由基本身具有非常高的活性，而在加热或添加过渡金属的条件下更容易发生各种副反应。近年来，通过光化学手段产生碳自由基的方法有了非常大的发展，并进一步被应用于许多有机合成反应中。相应地，这些策略也被应用到产生硅基自由基的方法中。其中最具代表性的工作就是光诱导的有机硅烷HAT反应。意大利帕维亚大学的Fagnoni 课题组、美国普林斯顿大学的 Macmillan 课题组，尤其是新加坡国立大学吴杰课题组近年来在这一领域取得了许多重要的成果，实现了在温和的条件下高效率高选择性的从有机硅烷生成硅基自由基并进一步用于后续反应（图1-B）。然而，除了有机硅烷为前体的HAT反应，其他种类的硅基自由基前体或产生方法仍然非常有限，亟待进一步拓展和创新。

最近日本东京大学大学院药学系研究科教授内山真伸（Masanobu UCHIYAMA）和助理教授王超的团队开发了一类新的形成硅基自由基的方法。他们采用非常稳定的硅基羧酸作为前体，市售的有机光敏剂 4CzIPN 作为催化剂，在可见光照射下发生脱羧反应，不需要其他添加物就能高效高选择性的生成各种硅基自由基并应用于后续的硅基化反应中（图1-C）。

图1

硅基羧酸（R₃SiCOOH）可以通过硅基金属试剂（如 R₃SiLi）与二氧化碳反应来制备，反应简单高效，并能够实现克级合成。另一方面，硅基羧酸对氧气、水、酸和碱都非常稳定，能够在常温下空气中长时间保存。这些特点都表明硅基羧酸可以作为优良的硅基化试剂。然而，自20世纪50年代首次被合成以来，关于硅基羧酸的反应性研究及其在有机合成中的应用非常罕见，零星的报道也仅集中在硅基羧酸作为一氧化碳源得脱羰基反应上。受到近年关于光诱导的脱羧反应研究的启发，研究人员设计了通过可见光促进的硅基羧酸脱羧反应来释放硅基自由基的新途径（图2）。首先，硅基羧酸电离产生的酸根阴离子I与激发态的光敏剂（PC*）发生单电子氧化还原反应，形成酸根自由基II和还原状态的光敏剂（PC^•-）（Step 1）。自由基II 随即发生脱羧反应，放出二氧化碳并生成硅基自由基III（Step 2）。自由基III可以与缺电子型烯烃发生加成反应，形成新的碳自由基IV（Step 3）。由于alpha位的吸电子基或芳基的影响，碳自由基IV的SOMO轨道能级得以降低，体现出较强的氧化性，能够接受PC^•-的电子从而使光催化剂得以再生（Step 4）。新形成的碳负离子V能够与硅基羧酸发生质子交换，形成最终的烯烃硅氢化产物（Step 5），同时也促进了硅基羧酸的电离以进行新一轮的反应。整个过程不需要其他任何添加物，只通过可见光照射以及催化量的光敏剂就能够实现反应的自我促进。

图2

基于这一构想，研究人员尝试了各种反应条件，发现当采用市售的4CzIPN 作为光催化剂，在波长为 455 nm 的蓝光照射下，硅基羧酸（1.2 当量）与各种缺电子烯烃或苯乙烯衍生物（1 当量）能够在室温的乙腈溶液中高产率高选择性的形成硅氢化加成产物（图 3）。该反应具有优良的官能团兼容性，像酯基、酰胺基、氰基、多氟烷基/芳基、硼酸酯、杂环、甚至是未保护的羟基和易发生HAT反应的Si–H键都可以在反应中共存。

图3

研究人员进一步通过各种对照实验研究了反应机理。在氘代实验中，当采用R₃SiCOOD作为硅基自由基前体与烯烃进行反应时，能够以很高的氘代率得到相应的氘代产物。而使用未氘代的普通硅基羧酸在氘代溶剂（CD₃CN）中与烯烃进行反应时，没有观测到任何氘代产物生成。这一结果与预期的反应机理一致，即硅基羧酸通过质子交换淬灭碳负离子中间体V形成最终产物（Step 5, 图2）。基于此，研究人员认为，如果体系中存在其他的活泼氘源，即便使用普通硅基羧酸，仍然有可能向产物中引入氘，从而拓宽反应的普适性。经过反复尝试，他们发现向体系中加入过量的重水（10当量）时，反应活性和选择性不仅没有降低，还能够以很高的氘代率得到相应的氘代产物（图4）。这些结果预示该反应在同位素标记等领域具有潜在的应用价值。

图4

另一方面，当采用较为富电子的烯烃进行该反应时，仅能观测到少量硅氢化产物的生成。这是由于富电子烯烃形成的自由基中间体IV（图2）具有较高的SOMO能级而体现出较低的氧化性，使催化剂的再生变得非常困难（Step 4）。研究人员借鉴了近来光诱导的HAT反应的有关研究成果，设计了一个新的“脱羧-HAT”共轭催化体系（图5）。在这里，富电子的自由基中间体IV与硫醇发生氢交换反应，直接形成硅氢化产物，同时生成具有较强的氧化性的硫自由基，从而能够顺利完成光催化剂的再生。经过反复验证，研究人员发现向反应体系中加入催化量的 ⁱPr₃SiSH后，经脱羧产生的硅基自由基也能够顺利的与多种富电子的烯烃进行反应。这一结果不仅拓宽了该方法的底物适用范围，同时也表明该反应能够与其他反应进行有效的进行组合和衔接从而构筑新的连续反应体系。

图5

最后，研究人员还发现该方法也适用于锗基自由基的形成。该课题组曾经报道了一类高效且定量合成锗基锂和锡基锂试剂的方法（JACS, 2015, 137, 10488−10491）。利用该方法制备的锗基锂与二氧化碳进行反应后，可以高产率的获得锗基羧酸。在类似的反应条件下，经过光促进的脱羧反应，锗基羧酸也能够有效的转化为锗基自由基并进一步应用于后续反应（图6）。

图6

另一方面，目前制备全烷基硅基羧酸仍然非常困难，因此通过该方法形成硅基自由基的种类有一定的限制。这些方面都需要进一步改进和优化。

以上成果近期在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表，东京大学药学部本科生徐宁馨（目前在美国 Boston College 攻读博士学位）和大学院药学系研究科硕士研究生李碧霄（本科毕业于复旦大学药学院）是该文的共同第一作者。

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Sila- and Germacarboxylic Acids: Precursors for the Corresponding Silyl and Germyl Radicals

Ning-Xin Xu,+ Bi-Xiao Li,+ Chao Wang,* Masanobu Uchiyama*

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202003070