JACS：羟胺作为双功能单氮源的五元氮杂环合成新方法

氮杂环是众多医药、农药和功能材料分子的关键结构单元。因此，发展氮杂环构建新方法一直是有机合成化学领域的重要研究方向。目前，大多数五元以上氮杂环化合物的制备，是以亚胺、苯胺及其衍生物作为双原子或三原子的合成子，通过[N+2]或[N+3]型的环加成反应来实现的。然而，在利用这些方法对同一类型氮杂环化合物进行批量制备时，往往受限于与其相对应的含氮原料的自身稳定性差，底物范围窄等问题。与之相比，基于单一氮源的[N+1]型的氮杂环合成方法，将可以有效避免批量制备严重依赖胺源的问题。然而，该领域的研究进展却非常缓慢。

最近，西北大学的栾新军教授（点击查看介绍）利用兼具亲核和亲电特征的羟胺作为单氮源，借助钯催化碳氢键活化/双胺化的反应体系，发展了一类新颖的[2+2+1]环加成反应，实现了五元氮杂环一步构建的反应设想，获得了一大批含3,n (n = 4,5,6)-三环吲哚的分子骨架，为众多含此结构单元的吲哚生物碱类药物分子和天然产物的高效全合成提供了新思路。

作者在进行一系列条件筛选后，优化得到了最佳反应条件：10 mol% Pd(PPh₃)₂Cl₂作为催化剂，10 mol% DPPBz作为配体，2倍量的碳酸铯作为碱，1倍量的特戊酸作为添加剂，甲苯（0.025 M）作为溶剂，100-120℃下反应10 h。并且通过该条件进行了底物的拓展，研究表明，该反应具有优异的底物普适性：首先，作者对双功能炔的Linker片段进行考察，无论是全碳环还是氮（氧）杂环，都能以中等到优秀的收率得到目标产物（41-97%），八元氧杂环也能参与反应，这一方法为双杂环体系的构筑提供了便捷的路径；紧接着作者又对芳基碘片段的电子效应和空阻效应进行了详细考察，无论是给电子基团还是吸电子基团都能很好的兼容（24-97%）。特别地，具有强配位能力的吡啶也能以中等到良好的收率参与反应。值得注意的是，通过对碘代芳环的考察，可以实现吲哚4,5,6,7位的官能团化，为高官能团化的吲哚合成提供了一种新方法。紧接着，作者对炔烃片段也进行了详尽的调研。实验结果表明，该方法对于烷基和芳基取代的炔烃都能够很好的兼容，芳环上的不同位置含有吸电子基团和给电子基团均能够以中等偏上的收率给出目标化合物。进一步研究表明，该方法对于噻吩、吡啶和吲哚等芳杂环取代的炔烃也能够也优异的收率得到目标化合物。此外，可定点修饰的酯基炔也能适用于该催化体系，并且有较好的收率。特别值得一提的是，三乙基硅基取代的炔也能够给出目标产物，并且通过对反应条件的简单修饰，还可以获得去TES的三环吲哚骨架。

在成功实现了3,4-桥环吲哚的构筑后，作者又成功地将该策略推广到了更具挑战性的3,5-桥环吲哚与3,6-桥环吲哚骨架的构建当中，制备了一系列传统有机方法难于合成的大环骨架。作者通过在碳链中引入酯基和酰胺等官能团成功构筑了12-20元的大环体系，并且作者也通过X-射线单晶衍射得到了15元环的3,5-吲哚（5d）和16元环的3,6-吲哚（7a）的晶体结构。

在完成了底物范围的考察之后，作者设计了一系列机理验证实验，对反应最为可能的历程进行了探索。作者通过设计合成钯配合物、双硅化以及竞争实验等一系列控制实验，认为反应当中生成了关键的五元环钯中间体，并且该中间体对后续的双胺化起到了至关重要的作用。

通过以上实验结果，作者提出了该反应的可能机理。首先，零价钯氧化加成到C-I键生成芳基钯中间体I，紧接着发生炔的迁移插入与C-H键活化生成五元环钯中间体A，随后胺化试剂2q在碱的作用下发生去质子作用与A结合得到中间体B，接下来，发生芳基的迁移插入得到六元环中间体D，最后中间体D发生金属的还原消除给出目标产物3a，同时再生零价钯进入下一个催化循环。此外，中间体B也可能经历卡宾插入的途径给出六元环金属中间体D，随后经历金属的还原消除得到目标产物。

总结

本文发展了一种新颖的Pd(0)催化[2+2+1]环化反应高效构筑(3,n) (n=4,5,6)-三环吲哚的反应策略。通过选用双亲性质的二级羟胺作为单氮源，在钯催化剂的作用下与炔原位生成五元环钯，继而和胺化试剂发生形式上的[4+1]环化反应给出目标三环吲哚产物。机理研究表明，反应当中生成的五元环钯中间体对后续的双胺化起到了至关重要的作用。

这项研究成果近期全文发表在Journal of the American Chemical Society 期刊上。博士研究生樊良鑫为论文第一作者，栾新军教授为通讯作者。

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Hydroxylamines As Bifunctional Single-Nitrogen Sources for the Rapid Assembly of Diverse Tricyclic Indole Scaffolds

Liangxin Fan, Jiamao Hao, Jingxun Yu, Xiaojun Ma, Jingjing Liu, Xinjun Luan*

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 6698-6707, DOI: 10.1021/jacs.0c00403

导师介绍

栾新军

https://www.x-mol.com/university/faculty/13715