脑转移肿瘤细胞膜伪装纳米粒子穿越血脑屏障用于脑瘤成像和治疗

多形胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最常见的原发性颅内肿瘤之一，预后差，浸润性强，复发风险高，且生存率低。尽管过去几年做出了巨大努力，但由于血脑屏障（BBB）的存在，GBM的治疗和诊断仍然受到限制。BBB主要由脑内皮细胞，高度特化的基底膜，嵌入基底膜的周细胞和星形细胞末端组成。相邻内皮细胞之间复合物的紧密连接进一步增强了血脑屏障的功能完整性。据报道，将近98％的小分子药物或造影剂以及大多数大分子药物排除在脑外，这使得脑肿瘤的治疗和成像极为困难。

脑转移是大多数肿瘤的常见并发症，包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。约20% -30%的恶性肿瘤可转移到脑内形成继发性脑瘤。很明显，这些肿瘤细胞能够穿过血脑屏障进入大脑。肿瘤细胞与脑内皮细胞的附着和跨内皮迁移是由肿瘤细胞膜上的蛋白和脑内皮细胞（血脑屏障主要组成）粘附分子如整合素、选择素和趋化因子等的相互作用介导的。由此可见，肿瘤细胞膜在脑转移中起到了关键作用。

图1.（a）仿生纳米颗粒构建。（b）仿生纳米颗粒穿越血脑屏障对脑肿瘤成像和光热治疗的示意图。

受此启发，湖北大学化学与化工学院刘志洪教授（点击查看介绍）团队和临沂大学化学化工学院张书圣教授（点击查看介绍）团队共同合作设计了一种脑转移肿瘤细胞膜伪装的纳米粒子用于脑瘤成像和光热治疗（图1）。利用恶性肿瘤易发生脑转移倾向，从不同的转移性肿瘤细胞中提取细胞膜作为外壳，赋予纳米粒子穿过血脑屏障和长血液循环能力。以吲哚菁绿（ICG）负载的聚合物纳米颗粒为核，可用于脑肿瘤的荧光成像和光疗。

将仿生纳米颗粒分别静脉注射到正常小鼠（完整血脑屏障），早期原位脑瘤模型（轻微破坏的血脑屏障）和晚期原位脑瘤模型（严重破坏的血脑屏障）来研究穿越血脑屏障能力。结果表明，相比于正常细胞的细胞膜包覆的纳米粒子（COS7-PCL-ICG）和裸露纳米粒子（PCL-ICG），脑转移肿瘤细胞膜包覆的纳米粒子（B16-PCL-ICG）能够更加高效地穿过血脑屏障，进入脑部，用于脑瘤成像。最后，将此仿生纳米颗粒用于原位脑瘤小鼠模型中，在808nm的激光照射下，表现出明显抑制脑瘤生长，延缓小鼠寿命（图2）。该仿生纳米技术为设计可穿越血脑屏障纳米材料提供了新的思路，有望用于治疗其他脑相关疾病。

图2.（a）运用生物荧光成像技术观察仿生纳米颗粒的抗肿瘤作用。(1) PBS, (2) COS7-PCL-ICG, (3) COS7-PCL-ICG+Laser, (4) B16-PCL-ICG, (5) B16-PCL-ICG+Laser。（b）定量分析脑内生物发光信号强度。B16-PCL-ICG注射小鼠体内，光照治疗后的小鼠胶质瘤的生物发光信号明显弱于其他各组，抑瘤能力强。

这一成果近期发表在Advanced Functional Materials 上，文章的第一作者是湖北大学化学与化工学院博士后王彩霞，通讯作者为湖北大学化学与化工学院刘志洪教授和山东临沂大学化学化工学院张书圣教授。

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Camouflaging Nanoparticles with Brain Metastatic Tumor Cell Membranes: A New Strategy to Traverse Blood–Brain Barrier for Imaging and Therapy of Brain Tumors

Caixia Wang, Bo Wu, Yuting Wu, Xinyue Song, Shusheng Zhang*, Zhihong Liu*

Adv. Funct. Mater., 2020, 30, 1909369, DOI: 10.1002/adfm.201909369

通讯作者介绍

刘志洪，湖北大学化学与化工学院教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。近年来探索性地提出了一系列上转换荧光分子及纳米材料的制备和表面功能化新策略，建立了一批适于复杂生物样品体内、体外分析的快速、高灵敏、高特异性检测方法和探针，被国际同行评价为“可望为生物医学检测带来革命性的变化”（Nano Today, 2012, 7, 532）。近5年来在JACS, Angew Chem Int Ed, Anal Chem等期刊发表SCI论文50余篇，SCI他引逾2000次，4篇入选ESI高被引论文，参编学术专著3部。

https://www.x-mol.com/university/faculty/13598

张书圣，临沂大学化学化工学院教授，博士生导师，教育部生化分析创新团队负责人。国家杰出青年基金获得者、入选国家百千万人才工程、国家有突出贡献的中青年专家、享受国务院政府特殊津贴、全国优秀教师。近年来在肿瘤标志物检测与成像分析方法、单细胞单分子分析等方面开展了系列研究工作，基于功能化的三螺旋分子探针和放大策略实现了对单细胞内microRNA特异性和可视化检测，为癌症的早期诊断和观察提供一种成像分析工具。主持国家自然科学重点项目1项、杰出青年项目1项、重大仪器专项2项、其他国家级课题6项，获得省部级奖励6项，发表影响因子5.0以上SCI论文70篇，论文他引3200余次，出版专译著8部，授权国家发明专利12项。

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