半夹心型稀土络合物催化芳基醛亚胺C−H键活化与烯烃的非对映多样性的[3+2]环化反应

氨基茚满化合物（Aminoindanes）广泛存在于药物分子或者具有生理活性的分子中。其中，含有连续手性中心的1-氨基茚满的相对和绝对立体构型对其生物活性的表达起到至关重要的作用，相应的立体多样性合成仍然是一个重要的挑战。因此发展能够实现对这一类化合物的立体多样性合成的方法具有重要意义。众多合成1-氨基茚满的方法中，包含有邻位C−H键活化的芳香醛亚胺与烯烃的[3+2]环化反应是最为有效的途径之一。显然的是，相同醛亚胺和烯烃的立体多样性[3+2]环化反应是任意地构建1-氨基茚满化合物所有非对映异构体的理想途径。然而，通过催化剂调控的该反应来实现1-氨基茚满化合物的非对映体多样性合成尚未报道。

日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）教授（点击查看介绍）课题组一直致力于半夹心型稀土金属烷基化合物的合成及其在烯烃聚合与C−H键活化反应的研究。鉴于半夹心型稀土金属烷基络合物的多样性及作为催化剂在反应开发和立体控制等方面的独特优势，最近，该研究团队通过对半夹心型稀土催化剂的空间位阻调控（稀土金属和环戊二烯配体组合的调控），实现了首例芳基醛亚胺与烯烃的非对映多样性的[3+2]环化反应。大位阻C₅Me₄SiMe₃配体络合的钪催化剂可以高选择性地催化生成反式1-氨基茚满化合物（trans-3），而使用较小位阻C₅Me₄H配体络合的钇催化剂时，以优异的非对映选择性得到相应的顺式异构体（cis-3）（图1）。

图1. 稀土催化芳基醛亚胺与烯烃的非对映多样性的[3+2]环化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如图2所示，作者以N-叔丁基苯甲醛亚胺1a与苯乙烯2a作为模型底物，考察了一系列半夹心型的钪和钇催化剂。以[Ph₃C][B(C₆F₅)₄]为共催化剂，大位阻C₅Me₄SiMe₃配体络合的钪催化剂Sc-1表现出高的活性和非对映选择性，单一选择性地生成反式1-氨基茚满化合物trans-3aa（d.r. > 19:1）。而当使用较小位阻C₅Me₄H络合的钇催化剂Y-3时，以高收率和优异的非对映选择性得到顺式1-氨基茚满化合物cis-3aa（d.r. < 1:19）。

图2. 催化剂筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者以Sc-1为催化剂，对（trans）反式选择性的[3+2]环化反应的底物适用性进行了详细的考察。如图3和4所示，不同官能团取代的苯乙烯2和苯基醛亚胺1均表现出高的反应活性，并单一选择性优异收率地得到（trans）反式2-芳基-1-氨基茚满化合物。值得一提的是，该催化体系可以很好的兼容卤素、胺基、甲氧基、芳基、杂芳基、硅基以及烯基等官能团。此外，该催化体系也可以很好的兼容非活化烷基烯烃，区域和立体选择性的得到（trans）反式3-芳基-1-氨基茚满化合物。

图3. 不同烯烃的（trans）反式选择性[3+2]环化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4. 不同亚胺的（trans）反式选择性[3+2]环化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如图5和6所示，Y-3催化的（cis）顺式选择性反应同样具有优异的底物适用性，能够兼容含有不同官能团的苯乙烯2和苯基醛亚胺1，以高的收率和优异的非对映选择性得到（cis）顺式2-芳基-1-氨基茚满化合物。

图5. 不同烯烃的（cis）顺式选择性[3+2]环化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图6. 不同亚胺的（cis）顺式选择性[3+2]环化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该非对映多样性反应的机理如图7所示。首先，稀土金属正离子活性中间体活化苯基醛亚胺1a邻位C−H键得到五元环中间体A。当Sc-1为催化剂时，经过渡态B，中间体A对苯乙烯烃2a进行2,1-插入得到中间体C。由于与C₅Me₄SiMe₃和N^tBu基团的空间排斥作用，Sc原子与苯基之间的相互作用很难形成。随后，中间体C发生分子内对C=N键的加成得到反式构型的中间体D。中间体D进一步攫取苯基醛亚胺1a的邻位C−H键生成反式产物trans-3aa，并再生中间体A完成催化循环。当Y-3为催化剂时，因为三价Y的离子半径大于三价Sc的离子半径，并且C₅Me₄H配体空间位阻小得多，所以在过渡态E中，Y与苯乙烯中的苯基存在相互作用。随后发生对苯乙烯的2,1-插入得到中间体F。在中间体F中，Y和苯基的相互作用依然保留。由于胺基，苯基与Y原子的螯合作用，分子内环化反应生成顺式构型中间体G。中间体G活化苯基醛亚胺1a的邻位C−H键得到顺式产物cis-3aa，并再生催化物种A。其中，Y与苯乙烯上苯环的相互作用对实现（cis）顺式选择性起到至关重要的作用。

图7. 可能的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

侯召民教授课题组通过对半夹心型稀土催化剂的空间位阻调控（稀土金属和环戊二烯配体组合的调控），首次实现了芳基醛亚胺与烯烃的非对映多样性的[3+2]环化反应。大位阻C₅Me₄SiMe₃配体络合的钪催化剂Sc-1可以高选择性地催化生成反式1-氨基茚满化合物（trans），而较小位阻C₅Me₄H配体络合的Y-3为催化剂时，以优异的非对映选择性得到顺式异构体（cis）。最近，该成果发表在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.），论文的第一作者为丛雪丰博士。

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Diastereodivergent [3+2] Annulation of Aromatic Aldimines with Alkenes via C–H Activation by Half-Sandwich Rare-Earth Catalysts

Xuefeng Cong, Gu Zhan, Zhenbo Mo, Masayoshi Nishiura, Zhaomin Hou

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 5531-5537, DOI: 10.1021/jacs.0c01171

导师介绍

侯召民

https://www.x-mol.com/university/faculty/31089