从C1到C3：以TMSCF3为唯一氟碳来源的偕双三氟甲基化反应

碳链延长反应在有机化学中比较常见，如Arndt-Eistert反应、Kowalski酯增碳反应等等，但含氟碳链的同系化延长反应却比较少见。近日，上海有机所胡金波（点击查看介绍）课题组报道了一种铜催化下对α-重氮酸酯的偕双三氟甲基烯基化反应，以TMSCF₃为唯一的氟碳来源实现了从C1到C3的碳链延长反应。

有机氟化学在近年来发展迅猛，但是大部分工作集中于常见氟烷基砌块的构建（-CH_nF_3-n, -XCH_nF_3-n, n = 0, 1, 2, X = O, S）。然而药物化学的快速发展对有机氟化学提出了越来越迫切的需求，直接高效的构建复杂新颖的化学结构显得尤为重要。其中，偕双三氟甲基烯烃便是被长期忽略的一类化合物。事实上，偕双三氟甲基烯烃因为两个三氟甲基的吸电子效应而具有独特的生理活性，如对于温血动物具有显著的避孕效果，另外该类化合物还是合成含氟拟除虫菊酯的重要前体。

尽管有着独特的物理化学性质，偕双三氟甲基烯烃的合成方法却非常有限。传统的方法使用六氟丙酮和磷叶立德（或磷酸酯）反应制备得到，或者使用现场生成的六氟磷叶立德和醛反应生成。这些方法缺点明显，需要使用剧毒的气体六氟丙酮或寿命较短的六氟磷叶立德，操作困难，且底物范围受到了极大的限制。2001年，卿凤翎课题组报道了钯催化下使用CuCF₃对二溴烯烃的三氟甲基化反应，但底物有着较大局限性。2015年，曹松课题组发展了对偕二氟烯烃的亲核三氟甲基化反应；但是该反应对于大多数底物，产率仅为中等，且包含了单三氟甲基化和双三氟甲基化的混合物，难以分离。以上可以看出，目前对于偕双三氟甲基的合成方法非常有限，而且存在以下问题中的一个或多个：1）反应操作难；2）需要使剧毒的六氟丙酮气体；3）底物范围窄；4）产率较低。因此，发展一种直接高效的合成偕双三氟甲基烯烃的方法十分重要。

TMSCF₃是一种应用广泛的三氟甲基化试剂，其可以作为多种不同含氟碳片段的前体，参与到各类反应中（图1）。作为C1合成子，其可作为三氟甲基负离子，三氟甲基自由基和二氟卡宾来源；之前，胡金波课题组曾把TMSCF₃作为C2合成子，即以TMSCF₃为原料产生二氟卡宾进而二聚形成四氟乙烯，实现四氟乙基化反应和五氟乙基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9971）；另外，TMSCF₃还能在调控下经历二氟卡宾插入过程生成CuC₂F₅ (Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13211)。在本工作中，作者将TMSCF₃作为两个三氟甲基前体和一个类二氟卡宾前体，拓展了TMSCF₃作为C3合成子的用途。

图1. TMSCF₃作为多功能含氟合成子的合成应用

作者分别以二苯基重氮甲烷和苯基重氮乙酸乙酯为底物，对反应进行了初步的尝试（图2）。发现该反应成功的关键在于如何调控重氮底物亲核性和偕二氟烯烃亲电性的平衡，芳基重氮乙酸酯类化合物可以给出更好的反应结果。

图2. 初步尝试

随后，作者以芳基重氮乙酸酯为模板底物，通过调节酯的取代基、体系中CF₃^-的浓度、溶剂等因素，得到了最优的反应条件（图3）。

图3. 铜催化下对α-重氮酸酯的偕双三氟甲基烯基化反应条件筛选

随后作者考察了一系列带有不同取代基的α-重氮酸酯（图4）。总体来说，给电子基取代的底物效果好于吸电子基取代的底物，这可能是因为缺电子的底物亲电性更强，和CF₃^-的反应活性高，选择性差。该反应具有明显的位阻效应，对于乙基、异丙基、叔丁基和金刚烷基取代的底物，取代基位阻越大，反应效果越好。另外，对于芳环邻位取代的底物，能以较高的收率得到目标产物。除此以外，作者还展示了该反应在复杂分子中的应用。对于(-)-β-香茅醇、睾酮、L-薄荷醇、Vitamin D2等天然存在的醇类化合物，通过简单转化即可应用于该反应，合成出其对应的含偕双三氟甲基烯基的衍生物，展示了该反应在分子修饰方面巨大的潜力。

图4. 铜催化下对α-重氮酸酯的偕双三氟甲基烯基化反应底物拓展^[a][b]

作者还将这一方法放大到克级规模，产率略有降低，但反应仍然能够很好的进行。产物偕双三氟甲基烯烃还可以在三氟乙酸的作用下很方便酸解，生成对应的羧酸衍生物。而且，在钯碳氢化还原的条件下，可以高效的得到六氟异丙基取代的化合物。最后，他们通过三步一锅法以68%的收率合成了HDAC抑制剂的六氟类似物，进一步展示了该方法的实用价值（图5）。

图5. 克级合成和相关转化

在该工作中，作者以TMSCF₃为唯一的氟碳来源，实现了对于α-重氮酸酯的偕双三氟甲基烯基化反应，实现了偕双三氟甲基烯烃的高效合成，并将其应用于复杂天然产物的衍生化，具有十分重要的应用价值。这一新策略是一个从C1到C3的过程，代表着氟碳链延长的新策略，为含氟碳的延长提供了新的研究思路。

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From C₁ to C₃: Copper-Catalyzed gem-Bis(trifluoromethyl)olefination of α-Diazo Esters with TMSCF₃

Qian Wang, Chuanfa Ni, Mingyou Hu, Qiqiang Xie, Qinghe Liu, Shitao Pan, Jinbo Hu

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202002409

导师介绍

胡金波

https://www.x-mol.com/university/faculty/15613