C(sp)-B键的氧化：炔基硼酸酯氧化合成羧酸及其衍生物

碳硼键形成碳碳键和碳杂键在合成化学、医药生产以及天然产物合成中都有广泛的应用。C(sp3)-B键氧化为C-O键被认为是有机硼化合物的首次转化，并被Brown进一步研究，成为教科书反应。同样，C(sp²)–B键（乙烯基或芳基硼酸酯）氧化成羰基化合物或酚的方法也被发展。然而，C(sp)–B键的氧化（图1a）尚未报道。从机理的角度来看，炔基硼酸I可以在氧化条件下经历炔基B→O迁移生成硼酸炔醇酯II。随后，中间体II水解形成炔醇III，然后互变异构为烯酮IV。最终，烯酮IV亲核加成生成产物V。总的转化是在亲核试剂和氧化剂的存在下，炔基硼酸酯通过烯酮中间体氧化为羧酸或羧酸衍生物（图1b）。尽管如此，炔基硼酸酯的C(sp)-B键氧化仍然存在巨大的挑战：（1）C-C三键氧化具有竞争性，通常会生成1,2-二酮，可能会进一步氧化形成酸酐并导致三键裂解。（2）当水或醇作为亲核试剂时，炔基硼酸酯会发生原位脱硼化，并且脱硼化生成的末端炔烃可能被氧化为羧酸或其衍生物。因此，氧化剂的选择对于硼酸炔基酯C(sp)-B键氧化的成功至关重要。近日，湖南大学赵万祥教授（点击查看介绍）课题组报道了第一例C(sp)-B键的氧化，以端炔为原料，使用廉价易购的Oxone作为氧化剂合成羧酸、酯和酰胺。

图1. （a）C–B键氧化；（b）C(sp)–B键氧化机理；（c）天然产物和药物中的羧酸；（d）炔烃氧化

作者使用苯乙炔1a作为模型底物，在正丁基锂的存在下与ⁱPrOBpin反应生成炔基硼酸酯Ia，然后对其进行后续氧化而无需纯化（图2）。通过对氧化剂、溶剂、物料比以及温度的优化，发现在50°C的丙酮/水（1：1）混合物中用Oxone氧化Ia可获得最佳结果，以99％的收率得到苯乙酸2a。

图2. 条件优化

在获得最佳反应条件后，作者考察了炔烃底物的普适性（图3）。对于各种取代的芳基乙炔有很好地适用性和官能团耐受性（2a-p）。在该氧化条件下，C=C双键可保存下来，并以中等收率得到相应的产物2k。其他芳环（2q-t）和芳杂环（2u-x）也能很好的适用该方法。二乙炔基苯和1,3,5-三乙炔基苯也成功地参与了氧化反应，并得到相应的二羧酸（2y-aa）和三羧酸2ab。其次，作者对烷基末端炔烃进行性了考察（图3）。在标准条件下，各种烷基末端炔烃进一步展现该方法的普适性（2ac-an）。含有杂原子（N和O）的1,6-二炔在标准条件下也得到相应的二羧酸（2al，2am）。对于衍生自(+)-薄荷醇和雌二醇的末端炔烃也合成了复杂的羧酸化合物（2an，2ao）。

图3. 羧酸的合成

接着，作者考察了亲核试剂醇和胺的适用性（图4）。在标准条件下，与醇和胺的反应由于原位脱硼而导致收率低。通过优化发现，DMA和2-吡咯烷酮的混合溶剂可以有效地形成酯，DMF和NaHCO₃的组合可以有效地形成酰胺。伯醇和仲醇可以作为有效的亲核试剂（3a-e），叔醇则以低收率得到产物酯，主产物为羧酸2ap。伯胺和仲胺也能顺利反应，以高收率生成酰胺（4a-l）。当N-甲氧基甲基胺做亲核试剂时可以形成韦伯酰胺4g。多种氨基酸（例如异亮氨酸，酪氨酸和脯氨酸）以及多肽都以高收率得到相应的酰胺和肽（4h-l），进而为肽的合成和修饰提供了便捷的方法。

图4. 酯和酰胺的合成

为了进一步证明该方法的实用性，作者首先尝试了不同的硼酯[B(OMe)₃、B(OEt)₃和B(OBu)₃]，并以相应的产率得到了产物2a（图5a）。其次，几种丙烯酸类非甾体抗炎药（NSAID）的合成突显了该方法的应用并为之提供了有效的合成途径（图5b-f），例如：Felbinac（2ap）、Ibuprofen（5a）、 Flurbiprofen（5b）和(S)-Naproxen（5c）。另外，该方法的还实现了克级反应得到ACAT抑制剂（CI-1011）的关键中间体2at（图5f）。

图5. C(sp)-B键氧化的应用

总结

湖南大学赵万祥教授课题组发展了一种在廉价的Oxone存在下通过氧化硼酸炔基酯合成羧酸，酯和酰胺的方法。该方法具有优异的底物适用性和官能团耐受性，并为药物分子的合成以及多肽的修饰提供了新的途径。更重要的是，该方法代表了C(sp)-B键氧化的第一个例子，初步的机理研究表明该氧化过程可能涉及由硼酸炔醇酯生成烯酮中间体，同时为开发硼酸炔醇酯和烯酮化学开辟新的途径。

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Oxidation of Alkynyl Boronates to Carboxylic Acids, Esters and Amides.

Chenchen Li, Pei Zhao, Ruoling Li, Bing Zhang, Wanxiang Zhao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202000988

导师介绍

赵万祥

https://www.x-mol.com/groups/zhao_wanxiang