“创造”手性：Science报道Gregory Fu团队合成手性烷基硼酸酯的神奇方法

烷基硼酸酯对水氧都不敏感，更重要的，它可以立体专一地转化为C-C键和C-X键（X = N, O, halogen; Scheme 1A）。因此，烷基硼酸酯通常作为重要中间体，用于药物相关分子的有机合成。早期合成烷基硼酸酯的研究主要集中于在底物中引入当量的手性辅基，相较而言，不对称催化合成烷基硼酸酯则显得更有优势。在过去的报道中，Matteson等人发展了通过α-卤代硼酸酯与有机锂或镁试剂反应合成烷基硼酸酯的方法，该方法一度被认为是合成烷基硼酸酯的一个模板反应（Scheme 1b）。该方法同样适用于从双卤代的底物引入双烷基，并且如果从含手性辅基的底物出发，可用于合成手性烷基硼酸酯（Scheme 1c）。更重要的是，该反应可利用迭代的方法应用于增碳反应中（Scheme 1d）。基于Matteson反应和不对称硼化反应的重要性，近期，加州理工学院的Gregory C. Fu教授（点击查看介绍）课题组在Science上报道实现了从消旋α-卤代硼酸酯出发，与有机锌试剂在镍作催化剂、手性二胺作配体条件下，生成手性的烷基硼酸酯类化合物（Scheme 1E-F），该方法同样适用于迭代增碳反应（Scheme 1G）。

Scheme 1. 背景（A-D）及该研究（E-G）。图片来源：Science

在课题组过去的研究中，Gregory C. Fu课题组利用NiX₂^.diglyme作催化剂，手性二胺作配体，实现了烷基C-X键与硼试剂和锌试剂的偶联。在这篇工作中，作者采用采用类似的策略，利用NiBr₂^.diglyme作催化剂，手性二胺L*作配体，THF/DMA作混合溶剂，在0 ℃下实现了α-卤代硼酸酯与有机锌试剂的Negishi偶联。在该最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。首先考察了亲核试剂，不同取代的烷基锌试剂都可以获得很好的反应性和对映选择性，官能团如醚、氰基、缩醛、酯基、卤素，都可以很好的兼容（Scheme 2A）。不同结构的亲电试剂也作了研究，产率和ee值都非常好（Scheme 2B）。为了进一步研究该反应对官能团的兼容性，作者在使用Entry 8（Scheme 2B）所示条件，加入Scheme 3C中的化合物作添加剂，结果发现对产率和ee值都没有影响，而且添加剂也基本全部回收，证明了该反应对官能团的高度兼容性（Scheme 2C）。同时，作者还比较了Matteson手性辅基控制立体选择性和该工作催化剂控制立体选择性的区别。对于前者而言，第一步控制立体选择性；对于后者而言，第二步控制立体选择性（Scheme 2D）。

Scheme 2. 镍催化不对称合成烷基硼酸酯。图片来源：Science

为了证明该方法的实用性，作者还将该方法应用到复杂天然产物的修饰当中，并获得很好的结果和非对映选择性（Scheme 3A）。同时，作者通过实验证明，该方法同样可以应用于迭代增碳反应中。不同于采用当量手性辅基的Matteson反应，该反应可以从一个化合物生成四种非对映异构体，显示出了不对称催化的强大（Scheme 3B）。

Scheme 3. 催化剂控制不对称合成烷基硼酸酯的立体选择性。图片来源：Science

为了进一步证明该方法产物的实用性，作者从合成的手性硼试剂出发，经过一系列的化学反应，可以将C-B键高效、立体专一地转化为C-C键和C-X键（X = N, O, halogen）。

Scheme 4. 不对称合成烷基硼酸酯的后续转化。图片来源：Science

—— 总结 ——

在这项工作中，Fu课题组发展了一种通用的手性烷基硼酸酯化合物的不对称催化合成方法：在镍催化下，利用手性二胺作配体，消旋α-卤代硼酸酯与有机锌试剂反应，可得手性烷基硼酸酯类产物。该反应不仅产率高，对映选择性好，而且条件温和，官能团兼容性佳。此外，作者还通过实验证明该反应生成的手性有机硼产物十分实用，可高效地转化为多种化学键，这为有机化学家合成包括大量药物分子在内的手性化合物提供了新的利器。

Gregory C. Fu（左二）和团队成员。图片来源：California Institute of Technology

Gregory C. Fu教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/448

课题组主页

http://fugroup.caltech.edu/

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

http://science.sciencemag.org/content/354/6317/1265

A general, modular method for the catalytic asymmetric synthesis of alkylboronate esters

Science, 2016, 354, 1265-1269, DOI: 10.1126/science.aai8611

（本文由ChemHP供稿）

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