不对称亚胺的umpolung反应构建手性γ-氨基酮- X-MOL资讯

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不对称亚胺的umpolung反应构建手性γ-氨基酮

作者：X-MOL 2016-12-19

羰基极性反转（umpolung）反应的发展极大地拓宽了有机合成的多样性，其中Stetter反应是实现羰基umpolung反应一个很成功类型，随着手性有机小分子卡宾催化剂的不断发展，越来越多的不对称羰基umpolung反应被报道（Scheme 1）。然而与之相类似的亚胺的umpolung反应研究和报道的却很少。

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Scheme 1. 羰基的umpolung反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

2015年，来自美国布兰迪斯大学的华人教授邓力（Deng Li）（点击查看介绍）在国际顶级期刊Nature首次报道了相转移催化剂（Phase-Transfer Catalysts, PTC）催化的亚胺与不饱和醛的不对称umpolung反应，以非常高的对映和非对映选择性构建了既含氨基又含有醛基的手性多官能团化合物（Nature, 2015, 523, 445-450，点击阅读详细）。他们课题组最近又在JACS报道了在相转移催化剂催化下亚胺与活性相对较低的不饱和酮的不对称umpolung反应，高效构建了同时含有氨基和酮羰基的有机手性合成子（Scheme 2）。（Brandeis University）

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Scheme 2. 酮亚胺umpolung反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc. / Brandeis University

作者首先选择三氟丙酮衍生的亚胺1A和丁烯酮5a作为模板底物对一系列催化剂进行了筛选，在实验中观察到了两类副产物，分别是1A异构化产物9A和1A底物中亚甲基参与的加成反应得到的产物10Aa（Table 1）。综合考虑转化率、对映选择性和化学选择性，催化剂12C脱颖而出，以100%的转化率和92%的对映选择性得到产物6Aa（详细条件筛选如有兴趣请参考Supporting Information）。最终最佳反应条件是：12C作为催化剂，甲苯作为溶剂，10 mol% KOH水溶液作为碱源，-50 ℃作为反应温度。

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Table 1. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察，主要考察了R¹和R²取代基（Table 2）。首先，固定5a作为亲电体，考察了一系列的R¹取代基。从结果可以看出，不管R¹是短链取代烷基还是长链取代烷基，都能以非常优秀的产率（82-96%）和对映选择性（90-92%）得到目标产物。当R¹是芳环时，其芳环取代基的电性对产物的催化结果影响很小，以75-89%收率和90-91%的对映选择性得到目标产物。与R¹是脂肪族取代基相比，芳基取代基底物需要更长的反应时间，且副产物9的比例相对更高。当使用12D作为催化剂时，ent-6也能以优秀的产率和对映选择性被得到（Table 2中的括号部分）。环状烯烃5C也能很好地适应该反应，以94%产率、99%对映选择性和>99/1的非对映选择性得到产物6AC。

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Table 2. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后作者考察了醛亚胺与不饱和酮的反应，最终产物以更加稳定的17形式被分离（Table 3）。从结果可以看出，与酮亚胺相比，醛亚胺的反应有相当量的副产物16生成，导致17的产率相对较低（47-69%），但是产物对映选择性依然良好（82-94%）。当使用12D作为催化剂时，能以相似的催化结果得到产物ent-17（Table 3中的括号部分）。

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