又是来自副产物：Nature Chem.报道李朝军课题组羰基加成新进展

对于有机化学工作者而言，副产物经常碰到。尽管大多数人大多数情况下不喜欢副产物，但同时，也不乏一些发表在Nature、Science上的优秀工作，idea正是源于对副产物的分析（相关报道一、相关报道二）。最近，加拿大麦吉尔大学的华人化学家李朝军教授（点击查看介绍）课题组在Nature Chemistry发表了一篇重要工作，在过渡金属的催化下，使用醛作为烷基碳负离子等价物对羰基化合物加成，而这一工作也是源于一次偶然发现的反应副产物。

李朝军教授。图片来源：McGill University

有机金属试剂（Mg、Li、Zn、Al、Cu、Ti等）的发现和对羰基化合物加成中的应用是有机化学发展史的一个重要里程碑（Scheme 1a）。它们是有机合成中的重要合成子，可广泛地应用于C-C键的构建当中。然而，目前有机金属试剂也有其局限性，制备通常需要当量的金属和自然界不易获得的卤代物。此外，反应后通常产生大量的金属废弃物。另外，由于金属试剂过于活泼，官能团兼容性差，在复杂分子后期官能团化中应用有限。为了解决这些问题，发展催化策略是一种重要的思路。目前采用烯烃作为亲核试剂对羰基化合物加成方面已经取得了较大的发展，多种金属（如Ir、Rh、Ru、Cu、Ni等）被成功应用（Scheme 1b）。由于其重要性，该领域仍然有很大的发展空间。近期，李朝军教授课题组从醇出发，在Ru催化下经历氧化、成腙化反应，最后发生Wolff–Kishner（简称WK）还原得到脱去羟基的产物（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5433-5440）。在一次偶然的实验中，李朝军教授课题组发现使用苄醇作底物时，可以得到少量的C-C还原偶联的产物。基于对该副产物的分析和底物结构、条件的优化，发展了使用醛作为烷基碳负离子等价物，实现了对羰基化合物的加成。该工作发表于近期的Nature Chemistry上，共同第一作者为王海宁博士和博士生戴希杰。(Scheme 1c)

Scheme 1. 通常对羰基加成制备二级和三级醇的合成策略。图片来源：Nature Chem.

作者对该过程提出如下可能的机理：Ru与腙配位后，除了发生WK还原得到烷烃外，还可以继续与羰基配位经历Zimmerman-Traxler过渡态，后迅速重排得到中间体C，C脱去N₂得到加成产物（Scheme 2a）。从甲苯醛1a出发，利用之前发展的条件，可以以39%的收率得到加成的产物（Scheme 2b）。进一步优化发现，使用制备好的腙作原料代替原位生成的策略，效果有进一步的提升。

Scheme 2. 偶然发现的结果和可能的假设。图片来源：Nature Chem.

随后，作者在使用苯甲醛1a和苯乙酮2作原料，[Ru(p-cymene)Cl₂]₂作催化剂对该加成条件进行了优化（Scheme 3）。配体、碱和添加剂对该反应有很大的影响。最后发现，在使用dmpe作配体，K₃PO₄作碱，CsF作添加剂下，得到反应最优条件，以95%的核磁收率得到目标产物。

Scheme 3. 条件优化。图片来源：Nature Chem.

随后，在使用苯乙酮2作亲电试剂下，作者考察了不同结构的醛的反应性（Scheme 4）。研究发现，富电子、贫电子的芳香醛都可以获得很好的反应性（3a-k），芳香酮也可以参与反应，但反应性差，这可能由于位阻的影响（3l）。烷基醛也可以反应（3m-n），然而效率较低。杂环芳香醛也表现了较好的反应性（3o-p）。

Scheme 4. 亲核试剂的考察。图片来源：Nature Chem.

在完成对亲核试剂的研究后，作者在使用苯甲醛1a作亲核试剂下，考察了不同取代的亲核试剂的反应性（Scheme 5）。研究发现，芳香酮、烷基酮都可以兼容，以中等到较高的收率得到产物。

Scheme 5. 亲电试剂的考察。图片来源：Nature Chem.

为了进一步证明该反应的实用性，作者在利用[Ru(COD)Cl₂]_n作催化剂，L1和L2作配体下，以中等的收率和er值初步实现了该方法学的不对称版本。

Scheme 6. 不对称加成的初步尝试。图片来源：Nature Chem.

—— 总结 ——

在该工作，李朝军课题组在Ru催化下，使用醛作为碳负离子“等价物”，对羰基化合物进行亲核加成。该反应与传统有机金属试剂的亲核加成相比，使用金属少、底物兼容性好，是对传统亲核加成的发展和重要补充。

李朝军课题组主页：

http://cjli.mcgill.ca/

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2677.html

Aldehydes as alkyl carbanion equivalents for additions to carbonyl compounds

Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2677

导师简介

李朝军教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/4614

课题组主页：http://cjli.mcgill.ca/

（本文由ChemHP供稿）

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