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副产物带来的Nature：董广彬、刘鹏团队实现环戊酮碳碳键活化

作者：X-MOL 2016-11-06

科学中处处都有偶然和机会，稍有不慎就整个大新闻，之前X-MOL曾报道过实验室停电带来的新发现（点击阅读），由反应副产物结构分析带来的一篇Science（点击阅读），还盘点了一些化学史上著名的意外收获（点击阅读）。最近，芝加哥大学董广彬教授（Guangbin Dong，之前在德克萨斯大学奥斯汀分校，点击查看介绍）和匹兹堡大学刘鹏教授（Peng Liu，点击查看介绍）联手在Nature上报道了环戊酮的碳碳键（C-C键）活化，第一作者是北大化院2015级毕业生夏莹（Ying Xia）博士。有意思的是，这一重大发现的起源，也是其他反应的副产物。（Catalytic activation of carbon-carbon bonds in cyclopentanones. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature19849）

本文作者：夏莹（左上）、陆刚（Gang Lu，右上）、刘鹏（右下）、董广彬（左下）。图片来源：University of Chicago/University of Pittsburgh

C-C键是组成有机化合物最基本的化学键之一，C-C键活化也受到化学家的广泛关注。打开相对“惰性”的C-C键并不容易，目前比较热门的是金属催化的环张力释放驱动的三元环或四元环C-C键的活化（Scheme 1a），要想在更常见但张力较小的五元环或者六元环中实现类似的反应，难度就变得更大。尽管当量铑作用的环戊酮脱碳反应已有报道，但效率较低（Scheme 1b）。对于环酮亚胺类化合物，较大的环，如七元环或者更大环系，其C-C键活化效率令人满意，但相同策略对五元环或六元环则显得力不从心（Scheme 1c）。基于以上报道，不难看出环戊酮的C-C键高效选择性活化一直以来都充满着挑战。由于C-C键对金属的氧化加成是可逆的，其逆过程还原消除更加容易（Scheme 1d）。因此，为了实现环戊酮C-C键的活化，需要给予足够的驱动力。研究团队巧妙地在环戊酮的3-位引入芳基，在C-C键断裂后，串联一步较为容易的芳烃C-H键活化，而后还原消除、质子化得到热力学稳定的α-四氢萘酮结构（Scheme 1e）。通过计算证明，该过程在热力学上是有利的（ΔG = -6 kcal mol^-1）。

Scheme 1. a) 三元环或四元环C-C键的活化；b) 当量铑作用的环戊酮的脱碳反应，效率低；c) 导向策略实现的大环系C-C键的活化；d) C-C键对金属氧化加成的可逆性；e)串联芳烃C-H键活化的环戊酮的C-C键活化。图片来源：Nature

基于过去的研究工作，研究团队对条件进行了大量的筛选，发现了使用[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂和2-氨基吡啶作催化剂，IMes作配体，TsOH作添加剂下，于1,4-dioxane中反应的最优条件。在此条件下，作者首先对3-芳基取代的环戊酮底物的适用范围进行了考察（Scheme 2a）。从表中不难看出，对位、间位、邻位取代芳基的底物都可以获得较好的反应性和选择性，得到α-四氢萘酮结构（1b-22b）。而不同位置取代五元环上的3-苯基取代环戊酮结构，也可以较好地参与反应（23b-27b）。作者还将该方法学应用于天然产物的后续修饰中，并获得非常好的结果（28b-29b）。

Scheme 2. a) 环戊酮的适用范围；b) 环己酮的适用范围。图片来源：Nature

除了3-苯基取代环戊酮的C-C键活化外，研究人员还研究了3-芳基取代环己酮骨架的C-C键活化（Scheme 2b）。原先的条件不能发生C-C键活化，通过筛选发现，作者发现在使用大位阻的IPr作配体、2-amino-6-picoline作催化剂条件下，3-芳基取代环己酮的C-C键活化可以顺利实现。有意思的是，3-芳基取代环己酮C-C键活化发生在C1-C6位，从而得到缩环产物，这与环戊酮的反应性正好相反。不同的3-芳基取代环己酮骨架均可以获得中等的反应性（30c-36c）。

为了进一步证明该方法的实用性，研究团队尝试了克级的反应，并发现可以获得比小量反应更好的反应性（Scheme 3a）。该反应生成的产物用途广泛，可进行诸多后续转化（Scheme 3b）。在一个应用实例中，α-四氢萘酮(R)-2b是合成erogorgiaene、(R)-ar-himachalene和(−)-heliophenanthrone的共同中间体，过去合成手性的(R)-2b需要六步（28%）。研究团队将芳基硼酸对环戊烯酮的不对称共轭加成（Chem. Rev., 2003, 103, 2829-2844）与本文的方法结合起来，通过两步反应以64%的产率得到目标产物，大大提高了步骤经济性（Scheme 3c）。

Scheme 3. 方法学应用。图片来源：Nature

最后，为了更好地理解反应的机理和选择性，研究团队还做了DFT计算（Scheme 4）。基于亚胺的E/Z异构体可以得到双齿配位的41a和41b。在经历C-C键活化、C-H键金属化、C-C键还原消除、质子化后得到目标产物。由于TS3比TS4能量更低，因此生成产物1b是热力学和动力学都更加有利的过程。

Scheme 4. DFT计算研究机理。图片来源：Nature

后记：

该工作出来后，C&EN也进行了报道并给予了高度评价。董广彬教授在接受采访时透露，这一成果也是源于偶然发现。2014年，董广彬课题组报道了铑催化的芳基取代环戊酮α-位C-H键与乙烯的反应，在研究该底物的其他类型反应时，研究者们意外得到了少量α-四氢萘酮结构副产物。前面已经说过五元环的C-C键活化相当困难，这一副产物的发现激起了研究者们的兴趣，于是他们对反应条件进行了大量的筛选和优化，终于发现在使用3-芳基取代的环戊酮时，可以顺利地得到α-四氢萘酮结构产物。未来，很期待见到研究团队将分子内反应扩展到分子间反应中。

作者介绍：

董广彬教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/352

刘鹏教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/1732

夏莹博士：北京大学化学院王剑波课题组2010级博士生，博士期间，以第一作者身份在JACS和Angew Chem上发表文章6篇。2015年进入董广彬教授课题组做博士后。

最后，放上董广彬教授课题组的全家福，供大家欣赏。