JACS：配体控制的选择性[2,3]/[1,2]-迁移重排反应

Sigma迁移重排反应（Sigmatropic Rearrangement）是一种重要的周环反应，也是一种快速构建复杂分子的有效方法。目前，对于活性底物的Sigma迁移反应，其迁移位点的选择性一直是研究的热点与难点。例如，烯丙基叶立德的[2,3]-或[1,2]-迁移反应主要是由底物的位阻与电子效应来决定的（Scheme 1a）。

Scheme 1. [2,3]/[1,2]-迁移重排。图片来源：JACS

然而，迄今为止，尚未有报道可以通过金属催化剂的配体调控来实现单一的[2,3]-或[1,2]-重排反应，原因可能是由于烯丙基叶立德的反应活性较高，同时又缺乏合理的催化剂控制模型。最近，美国德克萨斯大学西南医学中心的Uttam K. Tambar教授（点击查看介绍）团队成功实现了铜催化的烯丙基碘和重氮乙酸酯的Sigma迁移重排反应，通过使用不同的配体，可以选择性的得到[2,3]-或者[1,2]-重排产物。（Ligand-Controlled Regiodivergence in the Copper-Catalyzed [2,3]- and [1,2]-Rearrangements of Iodonium Ylides. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12073-12076, DOI: 10.1021/jacs.6b08624）

Tambar教授（上左）、本文一作Bin Xu博士（上右）及本文工作。图片来源：UT Southwestern Medical Center/JACS

鉴于碘叶立德的高反应活性，研究小组选择原位制备碘叶立德/重排的策略来研究其区域选择性控制，这样就可以避免叶立德中间体的分离。值得注意的是，该反应的预期产物为α-碘代酯，而目前并没有非常有效的途径来选择性合成该类碘代物。铜和铑(II)催化的碘叶立德的[2,3]-重排反应已有报道，但是在重排反应发生之前时，金属铑(II)与底物倾向于提前发生解离，很难再通过金属铑来控制重排反应的选择性，因此研究小组将研究的重点放在金属铜催化剂上。

Table 1. 铜(I)催化的碘叶立德的[2,3]-重排反应条件优化。图片来源：JACS

研究小组首先使用(E)-肉桂基碘1a和重氮乙酸苄酯2a为底物，5 mol%的Cu(MeCN₄)PF₆作为催化剂，考察了不同配体对反应的影响（Table 1）。没有外加配体时，反应收率仅13%，[2,3]-重排产物3a和[1,2]-重排产物4a的比例为61:39（entry 1）。不同的双齿含氮配体对反应选择性的影响也有天壤之别，最后发现配体使用6 mol% 的L5，可以以69%的收率得到重排产物，3a/4a大于95:5，但是产物3a的非对应选择性却近乎1:1（entry 6）。使用(Z)-肉桂基碘1b，反应的区域选择性保持不变，同时收率提高至81%，产物3a的dr值为4:1（entry 7）。最后，通过降低反应温度，使用大位阻的重氮乙酸酯，可以以91%的收率，>95:5的区域选择性得到[2,3]-重排产物3a，dr值为94:6（enty 13）。

Table 2. 铜(I)催化的碘叶立德的[1,2]-重排反应条件优化。图片来源：JACS

紧接着，研究小组又尝试了Cu(MeCN₄)PF₆和不同的膦配体的催化组合（Table 2），发现三齿配体L11的使用可以促使反应以69%的收率得到重排产物，3a/4a < 5:95，其中4a为单一E式结构（entry 6 ）；当升高反应温度至45 ˚C，同时使用重氮乙酸叔丁酯2b为底物时，反应可以以92%的收率单一地得到E式[1,2]-重排产物4a（entry 11）。

Table 3. 底物适用范围。图片来源：JACS

接下来，研究小组对底物的实用性进行了考察（Table 3）。研究发现多种官能团，如芳香体系、酰胺、卤素及叠氮等，在两种条件下的都具有良好的兼容性，收率可高到96%，以及专一地区域选择性和非对应选择性。该反应还可以实现克级制备（Table 3A）。

研究小组提出了两种可能的反应机理。对于[2,3]-和[1,2]-重排反应，作者推测会首先生成Cu(I)关联的碘叶立德中间体7（Scheme 2a）。中间体7可以发生协同的电荷诱导的重排（path a）；也可能发生分步的氧化加成/还原消除过程（path b），经过可能的Cu(III)中间体8、9、10。为了验证上述的猜测，研究小组进行了氘代实验（Scheme 2b）。为了避免位阻效应对反应的影响，研究小组使用氘代烯丙基碘11和重氮乙酸叔丁酯2b为底物，分别置于两种反应条件下，结果显示：（1）[2,3]-重排的最佳条件下，[2,3]-重排产物为95%；（2）[1,2]-重排反应条件下，[1,2]-产物为43%。根据上述结果，作者推测，配体L5的σ-配位性较弱，不利于金属Cu(I)发生氧化加成，因此[2,3]-重排可能经历协同的电荷诱导的重排；而配体L11的σ-配位性较强，利于Cu(I)发生氧化加成，因此[1,2]-重排可能经历分步的的氧化加成/还原消除过程（path b）。

Scheme 2. 反应机理研究。图片来源：JACS

总结：

Tambar教授小组通过巧妙地选择金属催化剂以及配体调控，报道了首例催化剂控制的选择性[2,3]-和[1,2]-迁移重排反应，为α-碘代酯类化合物的合成提供了一条高效途径。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b08624

（本文由岐黄柚子茶供稿）