Acc. Chem. Res.：质子耦合电子转移在有机合成中的应用

Robert R. Knowles教授可谓是美国普林斯顿大学化学系的新星，从2011年至今5年时间已经斩获7篇JACS，另有Angew、Chem. Sci.、ACS Catal.各一篇，数量不可谓多，但是每一篇都是质量上乘、独具特色，将“质子耦合电子转移（Proton-Coupled Electron Transfer, PCET）”成熟地应用于有机合成方法学中。近年来，光催化成为了有机合成方法学的一大热门，Acc. Chem. Res.也适时的推出了“光催化专辑”，其中就包括Knowles教授的大作（Synthetic Applications of Proton-Coupled Electron Transfer. Acc. Chem. Res., 2016, 49, 1546–1556, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00272），该文完整的阐述了该研究小组发展PCET的历程，今天就让我们一起来解读一下吧~

图片来源：Princeton University

氢原子转移（Hydrogen atom transfer，HAT）是一种直接生成自由基中间体的基元反应。催化的HAT过程可以分为还原性HAT（底物为H受体）和氧化性HAT（底物为H供体）。目前的报道的方法大多局限于C-H键的直接均裂，其他的如O-H键、N-H键以及π-体系（如酮和亚胺）等的HAT过程，因受到热化学因素限制（thermochemical constraints），仍缺少有效的活化方法。

Figure 1. 传统HAT反应的挑战。图片来源：Acc. Chem. Res.

如Figure 1所示，对于还原性HAT过程，常见H供体Mⁿ-H的键离自由能（Bond Dissociation Free Energy，BDFE，该数值反映了化学键均裂的难易程度）均大于50 kcal/mol，HAT目标产物的O-H键离自由能仅16 kcal/mol，这说明产物相对于原料更容易反应；对于氧化性HAT过程，如酰胺的N-H键BDFE为110 kcal/mol作用，而HAT目标产物的BDFE要小于98 kcal/mol，整个过程的吉布斯自由能是升高的（约12 kcal/mol），因此属于热力学禁阻。

自然界存在的大量氧化还原反应（如光合作用、呼吸作用等）中，电子的转移经常伴随着质子的同步迁移，这种现象称为质子耦合电子转移（Proton-Coupled Electron transfer, PCET）。PCET与传统的氧化还原反应最大的不同在于：电子和质子可以来自相同或不同的供体，流向相同或不同的受体。从热力学角度分析, HAT的难易程度取决于BDFE的大小，后者与H原子供体的pKa大小及其共轭碱的还原性密切相关，然后事实上这两种因素往往呈现负相关（Figure 2A）；对于多位点的PCETs，北卡罗莱纳大学教堂山分校的James M. Mayer教授提出了新的适用于PCET的热力学图形公式（Figure 2B），并引入“有效键离自由能”（effective BDFE，常标记为“BDFE”）的概念。在这个过程中，pKa和还原电势没有直接的相关性，可以分别调节，使得“BDFE”的可变范围增大，从而实现化学键的选择性活化，如在强、弱C-H键同时存在的情况下，可以选择性的活化较强的C-H键（Figure 2C）。

Figure 2.（A）决定BDFE的热力学循环图示；（B）PCET过程的“有效键离自由能”；（C）PCET机理；（D）PCET的动力学优势。图片来源：Acc. Chem. Res.

PCET比分步的质子迁移/电子转移过程更具有动力学优势，反应的能垒更低（Figure 2D），因此温和条件下的HAT可能性大大提高。事实上，生物体内的酶正是利用了这种动力学优势，才得以在水相、温和条件下发挥高效催化活性，从而保障生物体的新陈代谢。

还原性PCET催化

苯乙酮的还原电势约为-2.48V（vs Fc），且羰自由基的O-H键的BDFE仅为26 kcal/mol，这说明了传统的H自由基对羰基的加成反应几乎不可行。Knowles教授设想利用光催化剂/布朗斯特酸的组合来实现还原性PCET，生成羰自由基（ketyl radical），进而发生分子内羰基和α,β-不饱和酯的还原偶联反应，其中二氢吡啶（Hantzch Ester）为最终的H原子供体（Figure 3）。

Figure 3. 羰基-烯烃的还原偶联反应机理。图片来源：Acc. Chem. Res.

Knowles研究小组首先利用Mayer公式计算了系列还原态光催化剂/酸组合的“BDFE”，并在实验中验证了：（1）当“BDFE”明显高于羰自由基O-H的BDFE（26 kcal/mol）时（>33 kcal/mol），没有产物生成：（2）当“BDFE”接近或小于26 kcal/mol时，反应可以得到较高的收率（Table 1）。接下来的底物适用性考察也取得了不错的结果，收率普遍在70%，甚至80%以上。

Table 1. 反应效率与“BDFE”的相关性。图片来源：Acc. Chem. Res.

基于布朗斯特酸在上述反应中的重要作用，Knowles小组尝试将手性磷酸引入到类似的羰基-亚胺的还原偶联反应中，成功实现了不对称PCET催化（Figure 4）。

Figure 4. 基于还原性PCET的不对称氮杂-频哪醇环化反应。图片来源：Acc. Chem. Res.

氧化性PCET催化

酰胺氮自由基在有机合成中应用广泛，一般通过N-X键（如N-Cl、N-O键等）的均裂或者强氧化剂对酰胺N-H键的单电子氧化来实现，因为酰胺N-H键具有过高的BDFE（~100-110 kcal/mol），目前尚未实现其直接HAT（Figure 5）。

Figure 5. 酰胺氮自由基的生成途径。图片来源：Acc. Chem. Res.

Knowles研究小组设计了如Figure 6所示的烯烃分子内碳胺化：利用光催化剂（即氧化剂）/布朗斯特碱的组合来调节“BDFE”，实现对酰胺N-H键的均裂活化，生成的氮自由基优先发生分子内的加成反应，生成稳定的叔碳自由基，再进一步与贫电子烯烃发生加成反应，得到的羰基α-自由基11，可以被还原态的光催化剂还原为负离子中间体，经过质子化得到产物12。

Figure 6. 分子内烯烃碳胺化反应机理。图片来源：Acc. Chem. Res.

研究小组在实验中验证了PCET对该反应具有适用性：（1）当“BDFE”远小于酰胺N-H键的BDFE（~98 kcal/mol）时，反应基本不发生；（2）当“BDFE”大于98 kcal/mol时，反应可以稳定的得到烯烃碳胺化产物。最佳条件下的底物适用性考察也显示了氧化性PCET对不同酰胺N-H键活化的强大之处，均能以优异的收率得到目标产物（Figure 7）。

Figure 7. 分子内烯烃碳胺化反应的底物适用性。图片来源：Acc. Chem. Res.

接下来研究小组考虑发展烯烃氢胺化反应的可行性。理论上，在生成如Figure 6所示的烷基自由基中间体10后，需要额外的H原子供体才能完成催化循环。然而，通常H原子供体的BDFE较小，因此能否选择性的活化酰胺N-H键而非H原子供体成了最大的挑战。Knowles研究小组筛选了系列常用的H原子供体，最后发现20 mol%的苯硫酚可以很好的促进氢胺化产物的生成（Figure 8）。

Figure 8. 分子内烯烃氢胺化反应的底物适用性。图片来源：Acc. Chem. Res.

苯硫酚S-H键的BDFE仅79 kcal/cal，且已有报道其可以参与的氧化性PCET过程，研究小组进行了不同浓度组分（酰胺底物、磷酸铵和苯硫酚）对Ir催化剂的发光淬灭实验，发现苯硫酚的存在与否对淬灭实验没有影响。进一步的DFT理论计算结果表明，在CH₂Cl₂中，酰胺-磷酸根复合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根复合物的BDFE低5.2 kcal/mol，因而N-H键优先被活化（Figure 9）。

Figure 9. 氢胺化反应选择性的起源。图片来源：Acc. Chem. Res.

键弱化催化

具有氧化还原性质的金属配合物往往对不同的化学键（C-H键、O-H键、N-H键等）具有一定的弱化作用（Figure 10A）。西班牙格拉纳达大学（University of Granada）的Juan. M. Cuerva教授和德国波恩大学的Gansauer教授等报道，Cp₂TiCl可以极大的弱化水分子的O-H键（键能降低约60 kcal/mol），Knowles研究小组受此启发，设想将Ti^III配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化，以期实现其“温和均裂”（Figure 10B），同时生成Ti^IV-氮杂烯醇化物，可以作为亲核试剂与亲电试剂（如贫电子烯烃）发生反应，得到氢胺化产物（Figure 11）。

Figure 10. 络合作用带来的键弱化效应。图片来源：Acc. Chem. Res.

Figure 11. Ti/TEMPO共催化的分子内共轭胺化反应机理。图片来源：Acc. Chem. Res.

研究小组使用TEMPO作为H受体，尝试了Cp₂TiCl和(t-BuCp)₂TiCl，并没有得到目标产物，可能的原因是TEMPO本身可以和Ti^III形成络合物，尽管Ti-O较弱（BDFE仅25 kcal/mol），仍会使催化剂失活。当使用大位阻的Cp^*₂TiCl和TEPMO联合催化（Ti-O键能~2 kcal/mol）时，可以以98%的收率得到氢胺化产物（Table 2）。

Table 2. 共轭胺化反应条件的优化。图片来源：Acc. Chem. Res.

结语：

Knowles研究小组从无机化学和生物化学的研究结果中获得启发，将光催化与协同的质子耦合电子转移（PCET）结合起来，实现了羰基和酰胺N-H键的温和活化，可以与不同的试剂发生高效偶联反应。而上述研究结果的意义并不仅仅在于方法学本身，更重要的是反应背后的基本原理，以及考虑如何解决化学难题的思维方式，尤其值得我们学习。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.accounts.6b00272

（本文由岐黄柚子茶供稿）

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