在过去的50年里,过渡金属催化的交叉偶联反应改变了复杂有机分子的合成方式,这些反应由于其可预测性和化学选择性而被广泛用于众多化学领域中。但对于在两个sp3碳之间由交叉偶联反应形成碳碳键,仍然是非常重要但又很难实现的目标。相比于sp2碳的相关反应,发展过渡金属催化的sp3碳碳键形成方法是受一些副反应阻碍的,如钯催化中的β-H消除反应或者卤代烷氧化加成受阻等。为了解决这个问题,亲核的有机金属试剂和烷基亲电试剂可以在镍催化的交叉偶联反应中用来构建sp3碳碳键。特别的,烷基卤代物和预制的有机锌试剂、格氏试剂或者有机硼试剂的偶联反应曾被用来合成多种有机分子结构,然而这些反应效率都比较低,不符合原子经济性和步骤经济性的要求,此外,操作上的困难以及制备和使用偶联片段时存在的问题,阻碍了这类偶联反应的广泛应用。因此,开发不需要预先官能团化或者底物衍生化的sp3碳碳键偶联反应非常有价值。
普林斯顿大学化学系的David W. C. MacMillan教授团队最近在Nature发表文章,采用羧酸类底物和卤代烷分别作为亲核部分和亲电部分,在光氧化还原催化和金属镍协同催化下,实现了sp3碳碳键偶联反应,该金属光氧化还原方案适合于许多一级羧酸和二级羧酸,它的优点也在药物分子Tirofiban的四步合成中得到了集中体现。(Metallaphotoredox-catalysed sp3-sp3 cross-coupling of carboxylic acids with alkyl halides. Nature, 2016, 536, 322-325, DOI: 10.1038/nature19056)
图 1. 金属光氧化还原催化的构建sp3-sp3碳碳键。图片来源:Nature
通过过渡金属催化构建sp3-sp3碳碳键的限制在于稳定的、廉价易得的多功能亲核性偶联片段非常有限,一个有吸引力的选择就是采用有机羧酸,有机羧酸来源丰富,并且经过几步合成转化后可以作为离去基团,很容易被应用于化学合成中。
可见光介导的光氧化还原反应的出现使得许多新奇且有价值的转化被发现,比如说,基于单电子转移过程的脱羧反应和镍活化的亲电试剂的结合促使sp2-sp3碳碳键的形成反应(Science 2014, 345, 437-440; Science 2014, 345, 433-436)就扩展了交叉偶联反应的范围。这为MacMillan团队开发基于镍催化的脱羧偶联反应提供有力的支持,基于前期的研究成果(Science 2016, 352, 801-805; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5016-5019),MacMillan团队希望发展一种全新的普适的方法来构建sp3-sp3碳碳键(如图1),拟采用光氧化还原催化的有机羧酸以脱羧交叉偶联反应的方式和烷基卤化物实现偶联,他们希望这种碳碳键偶联方式可以快速的构建一些复杂的合成片段,可以系统的简化药物候选物的合成路线,同时不需要底物的预活化实现烷基和烷基的偶联。
作者也提出了如图2所示的催化循环,在光氧化还原催化循环里,从Ir催化剂 1 在可见光照射下氧化得到激发态 2,2 把有有机羧酸脱羧后的负离子氧化为自由基 4。另一方面,镍的催化循环起始于零价镍催化剂 6,捕获烷基自由基 4,形成一价镍物种,和烷基卤代物 8 氧化加成形成三价镍中间体 9,还原消除后得到目标产物 10 和一价镍 11。两个催化循环都通过单电子转移过程再生光氧化还原催化剂和镍催化剂,完成一次循环,并进入新的催化循环。但也不能排除零价镍和烷基自由基 4 的氧化加成得到二价镍的可能性。
图 2. 金属光氧化还原催化的构建sp3-sp3碳碳键可能的机理。图片来源:Nature
首先,作者以N-Boc保护的脯氨酸和1-溴-3-苯基丙烷为偶联片段,在光氧化还原催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6,镍催化剂 NiCl2⋅glyme 和配体dtbbpy在可见光的条件下对于溶剂和碱进行了筛选,作者发现乙腈作溶剂、碳酸钾作碱给出了68%的目标产物,减少了羧酸成酯的副反应。进一步的优化发现,采用更富电子的配体4,4'-dOMe-bpy(4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine),并加入水,反应产率提高到85%(详见SI)。有了最优反应条件,作者对底物进行了扩展,如图3b所示,无论是N-Boc还是N-Cbz保护的脯氨酸,都能和相应的烷基卤代物发生脱羧偶联反应,在烷基卤中,双键、酯基、羟基、环氧、醛基等都能够兼容,这也为进一步的衍生化提供了可能,一些带有三元环和四元环的底物也都取得了优秀的产率,甚至溴甲烷也可以和脯氨酸一步反应得到脱羧偶联产物(图3b 23)。
图 3. 反应底物的扩展。图片来源:Nature
除了脯氨酸衍生物,一些其它的α-氨基酸(图3c 30-33)也都以良好的产率得到了碳碳键交叉偶联产物,α-氧取代的羧酸也以较好的产率能得到脱羧偶联产物,一些烷基取代的羧酸(图3d)也能和烷基卤发生脱羧偶联反应,产率中等到良好,带有环丙烷体系的羧酸底物也在开环后发生交叉偶联反应(图3d 40),这也是反应经历SET过程的一个有力证据。
作者还把该反应用于了药物分子Triofiban-HCl的合成中,首先带有N-Boc保护的羧酸化合物 42 和带有OTBS的溴代物 43 在金属光氧化还原催化剂条件下发生脱羧交叉偶联,接着TBAF脱去TBS保护,两步60%的产率得到化合物 44,接着羟基化合物 44 再和溴苯偶联片段发生金属光氧化还原催化剂条件下的交叉偶联反应接着盐酸脱去保护基,总共四步就简洁高效完成了Triofiban-HCl的合成。
图 4. 金属光氧化还原催化在Triofiban-HCl合成中的应用。图片来源:Nature
总结:
MacMillan团队采用羧酸类底物和卤代烷分别作为偶联片段,在光氧化还原催化和金属镍协同催化下,实现了sp3碳碳键偶联反应,该金属光氧化还原方法学条件温和,操作简便,底物适用性广泛,适合于许多一级羧酸和二级羧酸,作者还把该反应用于了药物分子Triofiban-HCl的合成中,其关键反应正是两次金属光氧化还原催化剂条件下的交叉偶联反应。可以预见,该方法学将在许多合成有机化学领域用于sp3碳碳键偶联,具有非常广阔的应用前景。
http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19056.html