化学家、抗癌斗士、两百亿美元公司创始人——Jonathan Sessler

本科毕业于加州大学伯克利分校，博士毕业于斯坦福，博士后师从法国的Jean-Marie Lehn（超分子化学奠基人之一，1987年诺贝尔化学奖得主），发表文章640多篇（超过150篇JACS、30篇Angew），各种发明专利……如果你不小心打开德州大学奥斯汀分校Jonathan Sessler教授的简历，你可能已经被他的名校背景和发表的文章数量震到，但更传奇的还在后面。

Jonathan Sessler教授。图片来源：University of Texas at Austin

两次击败淋巴癌

从Sessler在UC Berkeley的最后一年说起，那时候的他有很多事情需要担心，考试、实验、申请研究生……他几乎忘记了自己身体的疼痛，在他哥哥的坚持下，他才去医院做了检查，诊断结果为淋巴癌（lymphoma）。由于发现及时，他第一次击退了癌症。后来他去了斯坦福读博，不幸的是，在读博的第三年，他又被诊断出了淋巴癌，当时在斯坦福给他进行化疗的是为年轻的医生Dr. Richard A. Miller，幸运的是他再一次击退了癌症（这几率！！命太硬了）。Miller对他说了一句话——“You are a chemist, find new cancer drugs”，那一年是1979年，年轻的Sessler记住了这句话，他一生都在为此努力。

大号卟啉分子“texaphyrin”

相信很多人对卟啉很熟悉，卟啉具有强的荧光并容易在肿瘤细胞中聚集，Sessler博士和博后期间都对其有过研究。1984年，刚到奥斯汀的他受美国德州文化的影响（“Everything in Texas is bigger”），决定合成一种大号卟啉分子（含5个氮原子，正常的卟啉含4个氮），期望能够拿到tenure（他开玩笑说的）。他其实是希望这种大号卟啉分子可以络合上钆这种金属离子，钆被广泛用于MRI造影剂，他希望新的分子可以增强造影剂效果，帮助治疗癌症。最后发现有一些大号卟啉分子和德州的孤星旗看着相似，于是便取名“texaphyrin”（图1、图2），一些文献也开始使用“expanded pophyrin”，这种卟啉分子可以和很多金属离子尤其是镧系金属络合形成稳定的配合物（图3）。

图1. texaphyrin与钆形成的配体化合物。图片来源：Inorg. Chem., 2013, 52, 12184

图2. 德州的孤星旗与卟啉分子叠合在一起。图片来源：Inorg. Chem., 2013, 52, 12184

图3. 可与texaphyrin形成稳定配合物的元素（绿色）。图片来源：Inorg. Chem., 2013, 52, 12184

他们对texaphyrin与钆配合物的物化性质和氧化还原机理进行了详细的探究，发现这种钆化合物比正常的卟啉分子更易还原，可以用来作为氧化还原中间体，首先接受一个电子，形成还原态，然后与氧气反应，形成超氧化物（superoxide）从而可以催化氧化维生素C等。氧化还原机理如图4所示。这些都是其实验室的早期研究，现在依然有一大批科学家在为这个领域做着贡献。

图4. 氧化还原机理。图片来源：Inorg. Chem., 2013, 52, 12184

制药公司Pharmacyclics

在奥斯汀任职助理教授的时候，Sessler的主要研究就是上文介绍到的texaphyrin。他认为这种钆配合物既可以作为MRI造影剂对肿瘤进行示踪，还可以作为光敏物质对肿瘤进行光动力治疗。Sessler决定就卟啉的这两种特性向美国国立卫生研究院NIH申请funding，进行后续的研究，可惜没有成功。（就算是大牛，年轻的时候申请基金也不容易~~今年基金收获不满意的各位，别气馁啊~~）

在一次和他的医生Miller的谈话中，他们讨论了上面的研究，Miller非常欣赏Sessler的想法，觉得非常有前景，没过多久，他们决定一起开一家公司，希望能够开发一种抗癌药物。在经历一番努力后，Pharmacyclics于1991年6月在硅谷正式开业，Miller出任CEO负责公司大小事务。

该公司和Sessler在奥斯汀的实验室展开了一系列合作，他们一直致力于研究一种名为Xcytrin的抗癌药，这种抗癌药就是上面提到的大号卟啉分子。除了钆（Gd）配合物，还研究了镥（Lu）配合物。公司于1996年在纳斯达克上市，此后进行了大量的临床试验，这种药可以聚集在癌细胞中，扰乱癌细胞的代谢，杀死并阻止其传播。2003年，在三期临床试验中，对北美的550人进行了跟踪治疗，发现此药对非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer）有明显的效果，遗憾的是，数据出来后并没有获得美国食品药品管理局（FDA）的认可。现实就是如此残酷，新药申请的最终通过率只有12%。主要在研药物被毙，这对于一个创业型制药公司来说无疑是致命的打击。2007年，公司开始放弃这种基于卟啉分子的抗癌药，Sessler、Miller还有其他一些管理层都相继离职，不过，基于卟啉分子的抗癌药的研究一直都还在Sessler的实验室中进行着。关于该药后来的发展不再赘述（笔者知道的也不多）。

故事说到这里明显并不“皆大欢喜”，可能上天也不愿意看到Sessler的故事就此结局，他悄悄的为Pharmacyclics关上了一扇门，却又很快的打开了另一扇窗。

Pharmcyclics在2006年收购了当时还籍籍无名的小分子Imbruvica，却一直没有投入大量资金进行临床相关研究。新CEO上任不久，就出资600万美金加强了对Imbruvica的研发投入，这次一切都很顺利，用于相关癌症治疗的Imbruvica获得了FDA的批准。后来，Pharmcyclics在2015年被AbbVie以210亿美金的高价收购，AbbVie最重要的目标之一就是Imbruvica。

图片来源：Wikipedia

虽然公司在被收购时，两位创始人都早已离开，看到公司的新药上市，想必他们也都是欣慰的。Sessler的股份在公司被收购之前就被他一点点的卖掉了，付房贷、离婚费、三个孩子的教育……在最后公司卖出的时候，他只剩下不多的股份（但应该至少还让Sessler成了位亿万富翁）。Sessler说，钱从来都不是他们创办这个公司的初衷，他只是想击败癌症。他几乎没有在公司上过班，都是在大学里教书、做科研、培养学生。

几年前，笔者在会议上第一次见到他，知识渊博，随和，不拘一格，并且他总是有很多笑话可以讲给别人听，尽管嗓音有点沙哑（后来才觉得可能是患病的缘故）。听他讲话如沐春风，能感受到他对科研的热情。在生活上，他也非常照顾他的学生，帮助学生开展自己独立的职业生涯。

讲个八卦，Sessler有一次还出钱让他的学生在拉斯维加斯赌博，唯一的要求就是如果赢了他要拿一半，听说最后他还是赚了，不知是他的学生手气好，还是他人品好。

在Sessler六十大寿之际，Supramolecular Chemistry特刊中还刊登了Eric V. Anslyn为他撰写的贺词，诸位感兴趣的前往一观（Supramolecular Chemistry, 2016, 28, 4-5）。

参考文献：

1.Anslyn, E. V., Jonathan Sessler – Scientist, Mentor, Comic, Friend Extraordinaire. Supramolecular Chemistry, 2016, 28, 4-5

2.Preihs, C.; Arambula, J. F.; Magda, D.; Jeong, H.; Yoo, D.; Cheon, J.; Siddik, Z. H.; Sessler, J. L., Recent developments in texaphyrin chemistry and drug discovery. Inorganic Chemistry, 2013, 52, 12184-92

1. http://www.mercurynews.com/science/ci_29313049/pharmacylics-miracle-cure-cancer-drug

2. https://cns.utexas.edu/news/cancer-fighter

3. http://sessler.cm.utexas.edu/Team_Sessler.html

（本文由PhillyEM供稿）

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