南方科技大学刘心元课题组Nature Catalysis：铜/手性磷酸催化的烷基自由基的不对称去对称化官能团化反应

去对称化策略可以从简单易得的前手性或内消旋原料出发，在反应位点和前手性中心上同时构建多个手性中心，另外，去对称化策略在全碳季碳手性中心的构建上也具有独特的优势（Chem. Rev., 2016, 116, 7330）。因此，去对称化策略被认为是不对称合成中的重要策略之一，受到化学家们的广泛关注。在以往的研究中，研究方向主要集中在催化阴阳离子参与的去对称化反应，而相对应的催化自由基物种参与的去对称化反应则鲜有报道。由于烷基自由基的反应活性高，同时前手性中心与烷基自由基反应位点距离较远（图1a），因此，在对烷基自由基进行对映选择性官能团化的同时实现远程前手性中心的立体选择性控制具有非常大的挑战性。

为了解决自由基去对称化反应这一难题，Curran课题组报道了利用手性樟脑磺酰胺作为手性辅基，实现了α-羰基烷基自由基的分子内去对称化反应（图1b）。最近Procter课题组报道了使用化学计量的手性钐络合物实现了羰基自由基的分子内去对称化反应（图1c）。尽管如此，利用手性催化剂实现催化不对称去对称化烷基自由基官能团化策略仍有待发展。

图1. 去对称化烷基自由基官能团化

南方科技大学刘心元课题组一直围绕金属催化的不对称自由基化学开展系统性研究工作（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 170; Nat. Chem., 2019, 11, 1158等）。在这些工作的基础上，他们进一步利用前手性或内消旋的烯基1,3-二醇为原料，Togni试剂或者氟烷基磺酰氯为氟烷基自由基前体，在Cu(I)和手性磷酸协同催化下实现了去对称化不对称自由基1,2-氧氟烷基化反应，得到了具有多个手性中心的四氢呋喃骨架化合物。该反应具有很好的非对映选择性和对映选择性，同时反应条件温和，底物适用范围广泛，为具有多个手性中心的四氢呋喃骨架化合物的合成提供了一条新的途径。相关研究结果近期发表在Nature Catalysis 上。

图2. 铜/手性磷酸催化的烷基自由基的不对称去对称化官能团化

作者首先对反应条件进行了筛选，最终发现Cu₂O与手性磷酸(R)-A8及非手性吡啶配体P7的催化体系能够取得最优的反应结果。

图3. 反应条件筛选

在最优反应条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。作者发现在苯环上的不同位置引入吸电子或给电子基团都能在该反应条件下很好的兼容，随后作者考察了不同类型的官能团的兼容性，发现酯基（2N）、酰胺（2O）、氰基（2P）、硝基（2Q）、醛基（2R）和醇羟基（2S）、烯基（2T）、炔基（2U）等常见官能团都能很好的兼容。

图4. 底物适用范围考察

紧接着，作者又成功地将该策略推广到了更具挑战性的双季碳手性中心的构建中去。对于该类反应，之前的反应条件并不能取得满意的反应结果。经过条件的优化，确定了氟烷基磺酰氯作为自由基前体之后，他们发现利用中国科技大学龚流柱教授团队发展的手性磷酸(R,R)-A9与CuBr的协同催化剂，同时添加碳酸银用以中和反应体系中产生的HCl。该催化体系适用范围广泛，在前手性中心R¹位置同样可以兼容多种官能团，包括呋喃和噻吩杂环。

图5. 双季碳手性中心构建

作者之后又将该策略推广到了内消旋类二醇化合物，可以在简单的一步反应中实现四个手性中心的构建，包括两个季碳手性中心。之后通过简单的衍生化可实现5/5/6稠环的构建。

图6. 一步反应构建四个手性中心

机理研究发现，当向反应体系中加入自由基捕获试剂（TEMPO、BHT）时，主反应被明显抑制，同时可以观察到TEMPO捕捉三氟甲基自由基的产物。

图7. 自由基捕获实验

同时，作者还进行了非线性效应研究，发现产物的ee值和催化剂（手性磷酸）的ee值是线性相关的，因此作者认为在决定产物对映选择性的过渡态中只有一个分子的手性磷酸催化剂参与反应。

图8. 非线性效应研究

最后，作者与浙江大学洪鑫团队合作通过DFT计算对反应的机理进行了深入的研究。理论计算结果表明，手性磷酸负离子与底物中的两个羟基形成的氢键网络以及非手性吡啶配体与底物上的芳环之间的π-π相互作用在产物的立体选择性控制中起到了至关重要的作用。

图9. 理论研究

总结

刘心元课题组成功发展了一种高度通用有效的策略，以前手性或内消旋的烯基1,3-二醇为原料，Togni试剂或者氟烷基磺酰氯为氟烷基自由基前体，在Cu(I)和手性磷酸协同催化下实现了去对称化不对称自由基1,2-氧氟烷基化反应，条件温和，底物适用范围广，非对映选择性和对映选择性优秀。该策略可以用于结构复杂且功能多样的手性四氢呋喃及其类似物的合成，可以在简单的一步反应中构建多个手性中心。计算研究表明，手性磷酸负离子与底物中的两个羟基形成的氢键网络以及非手性吡啶配体与底物上的芳环之间的π-π相互作用在产物的立体选择性控制中起到了至关重要的作用。该方法有望在合成化学和药物化学中得到广泛的应用，同时机理研究的结果可能会为具有挑战性的催化自由基去对称化转化提供新的思路。

该课题组所有研究项目都得到了国家自然科学基金委员会、教育部特聘专家、深圳市科创委、深圳市诺贝尔奖科学家实验室等项目的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic enantioselective desymmetrising functionalization of alkyl radicals via Cu(I)/CPA cooperative catalysis

Yong-Feng Cheng, Ji-Ren Liu, Qiang-Shuai Gu, Zhang-Long Yu, Jian Wang, Zhong-Liang Li, Jun-Qian Bian, Han-Tao Wen, Xiao-Jing Wang, Xin Hong, Xin-Yuan Liu

Nat. Catal., 2020, DOI: 10.1038/s41929-020-0439-8

导师介绍

洪鑫

https://person.zju.edu.cn/hxchem

https://www.x-mol.com/university/faculty/46701

刘心元

https://liuxy.chem.sustech.edu.cn/

https://www.x-mol.com/groups/liu_xinyuan