Science：“硼铋生辉”——铋氧化还原催化芳基硼酸酯的氟化反应

在有机合成中，均相过渡金属催化能快速、直接地实现复杂的官能团化。这些反应很大程度上取决于贵金属在不同氧化态间轻松循环的能力（图1A）。为了提供更可持续的催化策略，除了尝试揭示地球上储量丰富的过渡金属（Fe、Ni、Co、Cu、Mn和Cr）的反应性外，化学家也试图开发和利用d-区之外的类过渡金属的反应性。铋（Bi）是一种地球储量丰富且廉价的主族元素，其氧化还原性质目前并未充分探索。Bi在催化中的应用很大程度上依赖于其Lewis酸性，目前已经实现了C–H键活化（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3825–3829）、羰基化（Chem. Sci., 2019, 10, 4169–4176）、转移氢化（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 4235–4240）以及作为自由基的引发剂（Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1304–1306; Chem. Commun., 2018, 54, 916–919; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 12924–12929）。

在这些研究的基础上，德国马克斯普朗克煤炭研究所的Josep Cornella教授课题组报道了一类Bi配合物（I），能够模拟过渡金属催化循环中典型的基元步骤：转金属化（TM）、氧化加成（OA）和还原消除（RE）（图1B），从而通过Bi(III)/Bi(V)氧化还原循环催化实现芳基硼酸酯类的氧化氟化，这一转化在制药和农用化学工业中应用广泛。相关成果发表在近期的Science 上。

图1. 铋模拟亲电氟化中过渡金属的基元步骤。图片来源：Science

首先，作者认为合理设计配体对于利用Bi(III)/Bi(V)氧化还原对至关重要。基于先前Bi配位化学的研究，作者选择了骨架上具有磺酰基束缚的双阴离子芳基配体（图2A）。考虑到邻位砜基的吸电子性使得Bi中心的亲电性更强，从而易于发生转金属化和还原消除，作者合成了Bi配合物（1），并与XeF₂反应生成Bi(V)（> 95％的产率），X-射线分析显示为对称的Bi(V)二聚体结构（2）（图2A）。当在CDCl₃中将2加热到110 °C时，氟苯（3）的产率竟达到45％。这种C-F键还原消除与先前的报道截然不同，之前通过Bi(V)氟化物热诱导C-F键形成，然而通常是底物分解或仅得到痕量氟化芳烃。作者猜测调整砜的电性可能会影响到Bi(V)中心，从而影响C-F键的形成。实际上，当用NMe代替砜基中一个O原子时（4），3的产率显著降低（28％，图2B）；而当4中的甲基被CF₃取代时（5），3的产率竟高达 94％，且两者均同时形成了相应的氟铋配合物（6）。4和5的单晶表征显示尽管它们的Bi–N键键长很接近（图2B），但CF₃的吸电子性显著地促进了还原消除过程。对于Bi中心（7），当邻位带有甲基时，二氟铋配合物（8）的晶体分析结果显示为具有三角双锥几何结构（TBP）的单体五价配合物（图2C），其中两个F原子都占据锥顶位置。这种几何形状与TBP配合物的极性规则相符——最负电性和最不依赖空间的取代基总是在锥顶位置。

图2. 设计原则和概念验证。图片来源：Science

然后，作者开始探究这种异常的C-F键还原消除的机理，先合成了几种对位取代的芳基铋配合物（图3A中的5、9-13），并用XeF₂氧化为相应的五价铋物种（14-19）。14在90 °C时的热分解表现出一级动力学曲线，其中氟苯（3）与氟铋配合物（6）的生成速率相等，7小时后收率达到94％（图3A1）。在25 °C范围内的Eyring分析显示焓垒很小，但出乎意料的是具有高熵变。较大、较负的熵变与过渡态下的缔合过程一致。对14-19进行热分解变为芳基氟化物（3、20-24）和6的Hammett动力学分析显示：当相对常数相对于σ_p⁺（取代基常数）作图时，具有适度的正斜率（ρ = 0.43），显示出良好的线性关系（R²= 0.9735）。这表明当芳环中有吸电子基时，还原消除的速度更快。此外，在Bu₄NF（1.0 equiv.）存在的情况下，于CDCl₃中90 °C下加热，14的热分解反应速率变慢。综合高的负熵值、考虑到共振效应时获得的优异线性关系、在氟阴离子存在的情况下速率较慢，作者认为阳离子中间体14-cation（图3B）与14处于平衡状态。他们提出，还原消除氟苯（3）的同时形成氟铋配合物（6）。

为了通过实验确证阳离子中间体的形成，作者推测在14中Lewis酸可以和位于锥顶且与NCF₃基团处于顺式的氟配位，从而显著延长Bi-F键，形成与14-cation几何上相似的化合物。当14与1.0 equiv. BF₃•OEt₂在– 45 °C混合时（图3B），¹H、¹¹B、¹⁹F和¹³C NMR和HRMS证实了25的形成。将其加热至60 ℃，仅在5分钟内就形成了氟苯（3）和四氟硼酸铋配合物（26）。为了进一步确认26的性质， 向6中添加1.0 equiv. BF₃•OEt₂，立即转化为26。在这种情况下，由于四氟硼酸盐的弱配位，容易从25-cation形成3和26。对原位生成的25进行还原消除的Eyring分析表明，生成3和26时，该阳离子中间体的还原消除的熵变最小。另外，将Bi(III)化合物氧化为高价Bi(V)氟化物仅限于强氟化剂，如XeF₂或F₂。然而，当配合物5与1.2 equiv. 1-氟-2,6-二氯吡啶鎓27在CHCl₃中于60 °C下加热，平稳的形成C-F键（图3C），较高的转化率归因于中性和空间受限的2,6-二氯吡啶配体氧化后的不稳定性（28），使得NCF₃上的孤对进行配位。生成的中间体（25-cation）可以消除氟苯（3）并形成相应的铋配合物（26）。

图3. 还原消除的机理研究。图片来源：Science

为了改变催化循环，作者将注意力集中在有机硼化合物与氯铋配合物（29）之间的转金属化过程（图4A）。利用KF作为活化剂，当硼酸（30）与29混合时，发生了平稳的转金属化（93％的收率）。当四氟硼酸铋配合物（26）进行转金属化时，以95％的产率得到5。在相同条件下，其他有机硼化合物如PhBpin（31，67％）、PhB(neop)（neop，新戊基乙二醇基）（32，72％）和(PhBO)₃（33，80％）都能以高收率转化为苯基铋配合物（5），证明了其多功能性。为了考察两步法氟化的底物范围，作者对各种苯基硼酸的转金属化进行了研究。无论芳环上带有何种基团，均可获得优良的芳基化收率（67％-90％）。然后将所得的芳基铋配合物用27氧化（图4B），并如上所述进行反应，各种对位取代基如叔丁基（20, 85％）、三氟甲基（21，35％）、氰基（22，71％）、氯（23，57％）、甲氧基（24, 21％）、氟（34, 50％）、酯基（35，96％）和三甲基硅基（36，77％）、邻位溴（37，74％）、萘（38, 75％）、乙烯基（39, 49％）和间位甲氧基（40，93％）都能兼容该反应，生成相应的芳基氟化物。

然后，作者研究了催化循环的所有步骤。根据最初的假设（图1B），芳基硼酸衍生物向亲电性Bi(III)中心（I）的转金属化会生成芳基铋配合物（II）。随后，II可以被亲电性氟源27氧化得到包含氟化物和四氟硼酸配体的高价Bi(V)化合物（III）。该中间体快速分解形成C-F键和I，从而再生催化剂。确实，使用四氟硼酸铋配合物（26），成功地实现了基于Bi的芳基硼酸酯的氧化氟化。优化活化硼酸酯所需的氟化物后，将各种ArBpin平稳转化为相应的芳基氟化物（图4C）。使用10 mol％的铋配合物（26），苯硼酸频哪醇酯（31）以90％的收率得到氟苯（3）。还能兼容对位取代基如三甲基硅基（36，90％）、苯基（41，71％）、甲基（42，77％）、炔基（43, 67％）和溴（46，84％）。而间位取代芳基则得到了中等收率的芳基氟化物：甲氧基（40, 55％）、氰基（44, 28％）和氯（45, 36％）。π-共轭芳烃（38，49％）和邻位取代的甲基（47, 45％）也适用于这一转化。其中Bi催化剂对于反应的进行则是必不可少的。

图4. Bi-介导的有机硼化物的氟化反应底物范围。图片来源：Science

总结

Josep Cornella教授课题组报道了一种Bi配合物进行转金属化、与温和的氟化物氧化加成以及C-F键还原消除，从而生成芳基氟化物的方法。对每个步骤的详细研究为基于Bi(III)/Bi(V)氧化还原对的催化循环的发展奠定了基础。Bi的这种反应模式体现了类似过渡金属的行为。尽管底物范围还很狭窄，但使用通过仔细调节配体的性质形成的Bi配合物可能会扩展到其他类似情况，从而获得更多的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Fluorination of arylboronic esters enabled by bismuth redox catalysis

Oriol Planas, Feng Wang, Markus Leutzsch, Josep Cornella

Science, 2020, 367, 313-317, DOI: 10.1126/science.aaz2258