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简单反应大用处：有机小分子催化Mannich反应作为关键步的(R)-Sitagliptin合成
丙二酸酯与N-保护亚胺或它们的前体N-保护的α-氨基砜的Mannich反应是合成手性β-氨基二酯的重要方法。手性β-氨基二酯可以很方便的转化为许多有价值的光学活性有机化合物，如β-氨基酸，β-内酰胺等。由于丙二酸酯的活性较低，已有的催化体系催化剂用量普遍较高。
2014年瑞士苏黎世联邦理工学院的Helma Wennemers教授报道了有机小分子催化的丙二酸单硫酯和亚胺的不对称Mannich反应，合成了同时含有叔碳和季碳手性中心的β-氨基二酯，催化结果非常优秀，对映选择性全部在90%以上，最高可达到99%，催化剂用量低达1%1。相比于丙二酸单硫酯，活性更高的丙二酸二硫酯研究的更早。2007年，新加坡南洋理工大学的Choon-Hong Tan教授报道了丙二酸单硫酯参与的不对称Michael加成反应2。2010年，日本的Ishihara教授报道了手性磷酸钙盐催化的丙二酸单硫酯参与的不对称Mannich反应3。2015年，云南大学的邵志会教授报道了有机小分子催化的丙二酸二硫酯与炔亚胺前体的Mannich反应4。尽管丙二酸二硫酯参与的不对称Mannich已经有一些报道，但是一些挑战性的问题仍然没有得到解决，比如催化剂用量较高，以及脂肪族亚胺作为底物未见报道。正是基于这样一个挑战，最近来自韩国成均馆大学的Choong Eui Song教授报道了丙二酸二硫酯参与的不对称Mannich反应，催化剂用量低达0.1%，而且解决了脂肪族亚胺或其前体作为底物的挑战。更有意义的是，该方法被成功用于合成糖尿病治疗药(R)-Sitagliptin（西他列汀）（Scheme 1）5。（Direct Catalytic Asymmetric Mannich Reaction with Dithiomalonates as Excellent Mannich Donors: Organocatalytic Synthesis of (R)-Sitagliptin. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI : 10.1002/anie.201605167）
Scheme 1. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先对催化剂进行了筛选（Figure 1），最后发现催化剂QD-SQA催化结果最好。在最佳条件下，作者使用模板反应对比了不同类型的丙二酸酯的活性。此外，作者还进行了H/D交换实验。这两个结果都证明了丙二酸二硫酯的高活性（Scheme 2）。
Figure 1. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
Scheme 2. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最佳条件下，作者考察了底物的普适性。从Scheme 3中我们可以看出，催化结果非常优秀，产率和对映选择性最高都可以达到99%。此外，目标产物可以不通过柱层析就能得到。反应结束后，只需要向体系中加入正己烷就可以沉淀出目标固体，抽滤即可。
Scheme 3. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
除了直接使用亚胺作为底物外，作者还使用了其前体N-保护的α-氨基砜作为底物，催化结果同样非常优秀（Scheme 4）。
Scheme 4. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
用于治疗糖尿病治疗药(R)-Sitagliptin（西他列汀）已经工业化大量生产。但是其合成需要高压，需要有毒的过渡金属催化剂如PtO2、Rh和Ru等。尽管随后环境友好型的生物催化取代了过渡金属催化过程，但是发展新的合成方法显得仍有必要。有机小分子催化作为一个绿色催化体系到目前为止还没有被应用到(R)-Sitagliptin的合成中。本文作者以QD-SQA为催化剂，N-Boc保护的胺基砜和丙二酸二硫酯反应为起始步骤，接着氨解、皂化脱羧，最后脱去Boc保护基，通过五步反应高效地合成了目标分子（Scheme 5）。
Scheme 5. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
总结：
本文报道了有机小分子催化的丙二酸二硫酯参与的不对称Mannich反应，高产率、高对映选择性得到β-氨基二硫酯化合物。由于丙二酸二硫酯的高活性，催化剂用量低达0.1%。更精彩的是该简单的Mannich反应作为关键步骤被用来合成治疗糖尿病治疗药(R)-Sitagliptin（西他列汀）。
参考文献：
1. A. Bahlinger, S. P. Fritz, H. Wennemers. Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 8779 – 8783
2. W. Ye, Z. Jiang, Y. Zhao, S. L. M. Goh, D. Leow, Y.-T. Soh, C.-H. Tan. Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 2454 – 2458
3. M. Hatano, K. Moriyama, T. Maki, K. Ishihara. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 3823 – 3826
4. Y. Wang, M. Mo, K. Zhu, C. Zheng, H. Zhang, W. Wang, Z. Shao. Nat. Commun., 2015, 6, DOI: 10.1038/ncomms9544
5. H. Y. Bae, M. J. Kim, J. H. Sim, C. E. Song. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI : 10.1002/anie.201605167
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201605167/full