Science：你若“胺”好，我便“自由”

通常来讲，有机化学反应可以分为两大类：极性反应和自由基反应。自1828年德国化学家Wohler人工合成尿素以来，极性反应经历近两百年的发展已经相当成熟。而自由基反应的发现则要晚七十多年，标志是1900年密歇根大学的年轻教授Gomberg发现可稳定存在的三苯甲基自由基。随着可见光催化的氧化还原反应的蓬勃发展，自由基已经不再是Gomberg教授之前所认识的“不可琢磨”的神秘物种，而是“可被设计的”，并在现代有机化学中扮演着越来越重要的角色。尽管如此，含量极为丰富的有机卤代物作为该类反应的底物却探索不多。主要有两方面因素：一是有机卤代物的还原电位低（E_red < –2 V vs. SCE），因此必须使用强还原体系（下图A）；二是光氧化还原反应的机理通常并不确定，对单电子转移（SET）活化过程显示出较大的氧化还原不匹配（> 1 V），这也限制了使用有机卤代物来探索该类反应。另外，尽管可以通过卤原子转移（XAT）过程（如使用锡试剂、硅试剂或三烷基硼烷-O₂体系）均裂碳-卤键（C-X）产生碳自由基，但这些试剂和引发剂的毒性和危险性在实际应用中仍是不小的问题，因此有必要探索新的更实用的方法利用有机卤代物产生碳自由基。

由上分析可知，碳自由基的应用是由其本质属性决定的，目前已经被探索的很多；而碳自由基的产生才是方法学研究的核心任务，归根到底也只有一个问题，即如何更方便的攫取卤原子？借鉴经典的XAT过程，英国曼彻斯特大学的Daniele Leonori和Fabio Juliá等研究者认为强亲核性的α-氨基烷基自由基可以利用其动力学极化效应（kinetic polar effects）来攫取卤原子，从而产生碳自由基（下图B）。α-氨基烷基自由基可由廉价易得的胺产生，完全有望替代上述有毒有害的试剂、硅试剂或三烷基硼烷。经过努力，他们最终实现了该过程并应用到氘代、交叉亲电偶联、Heck型烯化和芳烃C-H键烷基化反应中（下图C）。相关结果发表在Science 上。

α-胺烷基自由基均裂碳-卤键的设想。图片来源：Science

首先，作者对环己基碘2和α-氨基自由基I-a的反应进行密度泛函理论（DFT）计算，发现这种XAT过程在动力学上是可行的，并且极化过渡态有明显的电荷转移特征（δ^TS = 0.42），与预料的极化效应相符；另外，尽管XAT过程只是轻微的放热，但是生成的α-碘代胺III-a快速且不可逆地分解为亚胺离子IV-a，从而为该过程提供了热力学驱动力。另外，作者用激光闪光光解法（laser flash photolysis）产生并监控I-a，也发现其对2有很明显的反应性，表观速率常数（k_XAT）可达3.6×10⁸M^-1 s^-1，仅比Bu₃Sn•和 (Me₃Si)₃Si•攫取碘原子的速率常数低一个数量级(~10⁹M^-1 s^-1)，进一步表明该方式是可行的。

理论分析可行性。图片来源：Science

接着，作者用4-碘-N-Boc-哌啶3、三乙胺和巯基乙酸甲酯-H₂O（作为氢源）进行实验验证（下图B），结果发现在不同的光催化（4CzlPN、triplet benzophenone、过氧叔丁醚）或者热催化（过硫酸钾）下都能以较好的收率得到脱卤产物4。随后，作者提出了该反应可能的机理（下图C）：在蓝光照射下，激发态的光催化剂4CzIPN氧化三乙胺1a发生SET产生α-氨基烷基自由基I-a，后者与碘代物3发生XAT过程产生烷基自由基V和α-碘代胺III-a（进而转化为亚胺离子IV-a），V与巯基乙酸甲酯通过氢原子转移（HAT）转化为产物4，而所产生的巯基自由基与4CzIPN^•-发生SET转化为巯基负离子，之后被H₂O淬灭重新生成巯基乙酸甲酯。之所以选择4CzIPN和Et₃N是因为激发态或还原态的光催化剂（*E_ox= -1.04V; E_red= -1.21 V vs. SCE）或者I-a（E_ox = -1.12V vs. SCE）都不足以直接促进3的SET还原（E_red = -2.35 V vs. SCE）。也就是说光催化剂的还原性并不是实现该反应的关键因素，实际上作者也尝试了多种光催化剂，包括还原性较弱的Fukuzumi吖啶光催化剂（E_red = -0.57 V vs. SCE）也能实现相应的转化。另一方面，尽管将三乙胺换成其他电子供体（如Ph₂N(PMP)、抗坏血酸钠、Hantzsch酯以及不能产生α-氨基烷基自由基的胺）都能有效地淬灭激发态的光催化剂，但会抑制反应活性。这些现象表明胺不仅作为电子供体，还对C-I键均裂过程起到关键作用。将H₂O换作D₂O后，可以实现脱卤-氘代反应，在最优条件下，能够以接近定量的收率实现伯、仲、叔烷基碘的高效氘化（下图D，5-12），并且能够耐受多种官能团。此外，该体系同样适用于之前三烷基硼烷-O₂无法实现的烷基溴代物的活化，尽管收率较低。

机理分析和在脱卤/氘代反应中的应用。图片来源：Science

这种均裂烷基卤代物C-X键的策略可以看作是对卤素相连碳的极性反转，也可以用于交叉亲电偶联中。如下图所示，在蓝光照射下，碳自由基可以与缺电子烯烃发生Giese型氢烷基化反应。一系列缺电子烯烃都能以中等至较高的收率得到目标产物（13-23），官能团（如羧酸、硼酸酯、伯酰胺、吡啶等）兼容性也非常好，并且显示出烷基卤代物产生的烷基自由基优先进行加成，因为有报道α-氨基烷基自由基作为Giese加成的底物。值得一提的是，烷基溴代物在常规条件下是不能进行该反应的（下图B），因为C-Br键太强导致XAT过程很慢，以至于得到I-a直接与烯烃加成的产物。解决的办法是通过调节α-氨基烷基自由基的电子效应和空间效应来增加其与溴代物发生XAT过程的可能性，如使用三苄基胺。

另外，很容易想到如果使用Boc保护的脱氢丙氨酸为底物就能得到非天然的氨基酸（24-35），而且还能以克级规模进行制备。同样的，底物适用范围也很广，例如羟基、氯代物、硅烷、末端炔烃等都不受影响。值得注意的是，使用位阻更大但稳定性更差的三异丁基胺（1d）就能实现未活化的芳基碘化物的亲电偶联（36-39）。并且，上述交叉亲电偶联反应并不局限于缺电子烯烃，对于烯丙基氯和其他烯丙基类卤代物同样适用（40-50）。

氢烷基化和烯丙基化的应用。图片来源：Science

当然，上述转化都还只是利用自由基的本质属性完成的，除此之外作者还对更具挑战的Heck型烯化反应进行了探索，因为钯催化的烷基卤代物会发生β-氢消除，导致Heck反应很难发生。作者发现，在反应体系中加入钴肟助催化剂后可以捕获碳自由基对烯烃加成后形成的自由基，并通过脱氢反应得到E-式构型为主的烯烃（51-74），甚至还能实现分子内的Heck型反应（75）。值得注意的是，该反应的官能团兼容性较好，例如酚、苯胺、苯甲酸、芳基溴化物、硼酸、含膦基团的底物都能够以中等至较高的收率得到目标产物。另外，该策略还能替代烷基磺酸锌实现芳烃C-H键的烷基化和芳基化（76-91），而前者来源于相应的烷基卤代物，从而实现了步骤经济性。

在烯化和芳基化上的应用。图片来源：Science

笔者在去年曾介绍过Daniele Leonori教授课题组利用可见光激发的光催化剂首次实现了脂肪胺产生的氮自由基对芳香烃的区域选择性直接胺化（Nat. Chem., 2019, 11, 426-433，点击阅读详细），而今他们又利用α-氨基烷基自由基实现了多种类型的反应。这些工作代表了他们在自由基化学上的高水平创新，值得一提的是，Daniele Leonori也仅仅在2014年才成为PI，此君未来不可限量！

Fabio Juliá博士（左二）、Daniele Leonori教授（左三）与团队成员。图片来源：University of Manchester

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Aminoalkyl radicals as halogen-atom transfer agents for activation of alkyl and aryl halides

Timothée Constantin, Margherita Zanini, Alessio Regni, Nadeem S. Sheikh, Fabio Juliá*, Daniele Leonori*

Science, 2020, 367, 1021-1026, DOI: 10.1126/science.aba2419

导师介绍

Daniele Leonori

https://www.x-mol.com/university/faculty/2424

（本文由峰千朵供稿）