封面文章：厦大-北大团队发现重磅小分子药物，可促进组织再生和修复

在人们的认知中，组织再生与修复应该是蚯蚓、章鱼、壁虎之类动物的看家本领，或者是电影里面超级英雄们的保命绝技（还记得《X-战警》中的金刚狼么？）。而在现实生活中，对于人们因为疾病和意外事故引起的组织损伤，治疗方法却非常有限，目前的再生医学策略大部分集中在细胞治疗和生物医学组织工程方法，效果也不尽如人意。那么，有没有可能像其他疾病一样，通过类似打针吃药的简便方式来促进组织再生和修复呢？最近一个中国科学家团队的杰出工作给出了肯定的答复。

厦门大学周大旺（Dawang Zhou）教授、邓贤明（Xianming Deng）教授和北京大学云彩红（Cai-Hong Yun）教授带领的研究团队在转化医学顶级刊物Science Translational Medicine上报道了一种能促进组织再生和修复的重磅小分子药物XMU-MP-1，该工作被选为当期封面文章。（Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration. Sci. Transl. Med., 2016, 8, 352ra108, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf2304）

封面插图以及周大旺教授（上中）、邓贤明教授（上右）、云彩红教授（下右）。图片来源：Sci. Transl. Med./厦门大学/北京大学

之前的研究表明，Hippo信号通路抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，对调控动物器官的再生与尺寸大小非常重要。Hippo信号通路中的关键蛋白激酶MST1/2如果出现基因缺失或者突变失去活性，将导致组织生长失控，器官尺寸增加，甚至有可能会导致癌症的产生。如果能研发一种小分子抑制剂，能可逆且特异性地抑制MST1/2的活性，那么就有可能通过药物精细调控组织的生长，实现药物促进的组织再生与修复。正是在这种思路的指导下，研究团队发现了蛋白激酶MST1/2的小分子抑制剂XMU-MP-1（结构见上图）。

Hippo信号通路，得名于其中一个重要的蛋白激酶Hippo。Hippo的意思是“河马”，这个蛋白激酶获得这么一个奇葩的名字，是因为它的基因突变会导致组织的过度生长，导致实验动物呈“河马状表型”（翻译成中文就是——丑得像河马一样~~）。看到这里，大家应该能明白为什么Science Translational Medicine在封面上弄一张河马照片了吧。

言归正传，研究团队采用基于ELISA的高通量筛选方法，筛选了约3000个化合物，得到了一些初步的结果（下图A）。再经过多轮的迭代结构-活性优化，XMU-MP-1的结构才最终确定。实验结果证明，XMU-MP-1对MST1/2的抑制活性非常强，对MST1的IC₅₀为71.1 ± 12.9 nM，对MST2的IC₅₀为38.1 ± 6.9 nM（下图C）。

图片来源：Sci. Transl. Med.

更为重要的是，XMU-MP-1的特异性也非常好，通过对468种不同激酶的KINOMEscan实验，XMU-MP-1仅对包括MST1-4在内的5%的激酶具有很强的抑制活性（如下图）。

图片来源：Sci. Transl. Med.

XMU-MP-1在细胞水平也表现出了显著的活性，而且在腹腔内注射1-3 mg/kg的剂量下，在肝叶片切除、药物泰诺引起的急性肝损伤等多个小鼠体内组织损伤模型中取得了优异的治疗效果，能显著降低急性肝损伤的致死率。除了肝脏组织之外，这种药物对于肠道组织再生及修复也有促进作用。

XMU-MP-1对小鼠急性肝损伤的保护作用。图片来源：Sci. Transl. Med.

通过对XMU-MP-1与MST2复合物的晶体结构分析，该研究团队发现XMU-MP-1结合在MST2的ATP-结合口袋（下图）。后续的构效关系分析结果表明，XMU-MP-1分子结构中的磺酰胺基团非常关键。

图片来源：Sci. Transl. Med.

总之，这项工作证明Hippo信号通路中的激酶MST1/2是很有希望的组织再生和修复的药物靶标。所发现的小分子如果能顺利通过临床试验，将为组织损伤的治疗提供一个新的策略。

http://stm.sciencemag.org/content/8/352/352ra108

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