Angew：NHC催化的不对称[3+4]环化反应，高效构建含季碳手性中心螺环

季碳手性中心在天然产物和药物分子中广泛存在，如Mesembrine、Lycoramine、常山碱与异常山碱、Haliclorensin等，但是其合成具有一定挑战性，因此一直是不对称催化领域的难点和研究热点。在构建含有季碳手性中心的合成砌块中，靛红衍生的贫电子烯烃是广大有机化学家的宠儿，如Scheme 1所示，取代基不同，反应位点也不一样（Scheme 1, a and b）。

Scheme 1. Isatinderivatives in asymmetric catalysis (Chem. Eur. J., 2013, 19, 7319-7323)

2013年，华东师范大学化学系张俊良教授开创性的把靛红衍生的的α,β-不饱和醛引入到小分子催化中（Scheme 1, c），使用Jørgensen-Hayashi催化剂，分别以吲哚和丙二酸酯作为亲核试剂，高对映选择性得到含有季碳手性中心的合成砌块^1-2。作者利用这两个简单的基元反应作为关键步骤，分别进行了(-)-Chimonanthine和(-)-Debromoflustramine E的全合成。

相比于靛红衍生的其它贫电子烯烃，其α,β-不饱和醛类化合物研究的很少。最近，德国亚琛工业大学化学系的Dieter Enders教授以靛红衍生的α,β-不饱和醛为底物，实现了氮杂环卡宾（NHC）催化的不对称[3+4]环化反应，高效构建了螺苯并氮杂卓酮和螺-1,2-二氮杂卓酮衍生物（Scheme 2），具有广阔的药物发现应用前景。（Asymmetric Synthesis of Spirobenzazepinones with Atroposelectivity and Spiro-1,2-Diazepinones by NHC-Catalyzed [3+4] Annulation Reactions. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819）

Scheme 2. Synthetic strategy (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819)

研究人员首先对催化体系进行了一系列的筛选（Figure 1），最后发现，1-氨基-2-茚醇衍生的卡宾化合物4d作为催化剂，碳酸铯作为碱，乙酸乙酯作为溶剂是合成螺苯并氮杂卓酮最佳的反应条件组合。

Figure 1. Catalyst screening (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819)

在最佳条件下，研究人员对底物的普适性进行了考察（Scheme 3）。从结果中可以看出，产物的产率中等（49%-75%）。由于氮上有基团Ts保护，产物存在阻转异构，导致产物存在非对映选择性，其非对映选择性最高可以达到大于20/1。ee值最高可以达到98%。

Scheme 3. Substrate Scope for synthesis of spirobenzazepinones(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819)

然而，合成螺苯并氮杂卓酮最佳的反应条件并不适用于螺1,2-二氮杂卓酮的合成。研究人员通过筛选，得到催化剂4g，TMEDA作为碱，四氯化碳作为溶剂的最佳反应条件。随后，研究人员在最佳条件下考察了底物的普适性（Scheme 4）。从结果中可以看出，该反应具有很好的底物普适性，产率最高可以达到85%，ee值最高可达到97%。该反应可以成功的进行克级制备，这证明了它的应用价值。

Scheme 4. Substrate Scope for synthesis of spiro-1,2-diazepinones (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819)

作者对螺苯并氮杂卓酮进行了阻转异构研究（Scheme 5）。当使用DMSO作为溶剂，加热到90℃以上时，酰胺氮原子的阻转异构出现了构型反转。而当把保护基团Ts脱掉，或者把酰胺还原为胺时，产物的阻转异构就消失了。

Scheme 5. Thermal epimerization and loss of atropisomerism study (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819)

作者还进行了多环螺1,2-二氮杂卓酮和螺1,2-噁氮杂卓酮的合成（Scheme 6），显示了该催化体系的广泛适用性。

Scheme 6. Polycyclic spiro-1,2-diazepinone and spiro-1,2-oxazepinone synthesis (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819)

随后研究人员提出了如Scheme 7所示的催化循环。

Scheme 7. Proposed mechanism (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201604819)

总结：

作者报道了利用靛红衍生的α,β-不饱和烯醛作为底物，实现了氮杂环卡宾催化的不对称[3+4]环化反应，高效构建了含有季碳手性中心的螺苯并氮杂卓酮和螺-1,2-二氮杂卓酮衍生物，为具有潜在药物活性的手性分子提供了一种高效的合成方法。

参考文献：

1. R. Liu, J. Zhang, Chem. Eur. J., 2013, 19, 7319-7323

2. R. Liu, J. Zhang, Org. Lett., 2013, 15, 2266-2269

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201604819/full