JACS：不对称催化还可以这么玩？

经典的Pictet-Spengler环化反应是指在酸性条件下，β-芳基乙胺和羰基化合物缩合形成四氢异喹啉的反应，是生物碱合成中的重要反应之一。不对称Pictet-Spengler环化反应以及氧杂-Pictet-Spengler环化都有许多报道，但不对称氧杂-Pictet-Spengler环化反应却鲜有报道。

近期，新泽西州立罗格斯大学的Daniel Seidel教授课题组在JACS发表文章，报道了他们在不对称氧杂-Pictet-Spengler环化反应方面的新突破，作者采用了一种新型的双催化模式，在弱酸性条件下实现了对映选择性氧杂-Pictet-Spengler环化反应。（Direct Formation of Oxocarbenium Ions under Weakly Acidic Conditions: Catalytic Enantioselective Oxa-Pictet–Spengler Reactions. J. Am. Chem. Soc., 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b05225）

Daniel Seidel教授。图片来源：Rutgers University

氧鎓离子是许多化学转化中的重要中间体，虽然具有较高的反应活性，但却很难与手性Lewis酸或者氢键给体结合，因此对于那些涉及到氧鎓离子中间体的化学反应，化学家们要发展其手性催化版本依然困难重重。比如，不对称催化的氧杂-Pictet-Spengler环化反应就很难进行，从色醇和醛出发直接环化似乎有些“不可能任务”的味道。

Seidel课题组采用了新的不对称催化策略，玩了一招漂亮的“双剑合璧”。在双功能催化剂的作用下，于弱酸性条件下比较温和地产生氧鎓离子，进而以紧密离子对的模式实现不对称的氧杂-Pictet-Spengler环化。

图1. 可能的催化循环。图片来源：JACS

如图1所示，作者提出了如下的催化设想，比如以吡咯烷的氢卤酸盐和常用的手性硫脲作催化剂，在非极性溶剂中，选择合适的卤素离子，催化剂相互作用主要以离子对的形式存在，首先和醛缩合形成亚胺的离子对II，色醇亲核进攻亚胺形成氮氧缩醛的离子对III，消去吡咯烷形成氧鎓离子的离子对IV，发生氧杂的Pictet-Spengler环化后吡咯烷再重新生成离子对进入新的催化循环，手性的产生则是由离子对中手性硫脲所诱导。

在这里，胺催化剂必须满足三个关键要求：一是具有充分的亲核性才能和醛缩合，二是缩合后的亚胺还要有足够的亲电性，三是胺还得是良好的离去基团。手性硫脲主要负责手性的诱导，同时增加了中间体II中的亚胺的亲电性，也有可能有助于中间体III中吡咯烷的离去。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：JACS

有了这样的催化设想，作者便以色醇和苯甲醛为底物，进行了催化剂的筛选和条件的优化。正如所料，不加任何添加剂，反应是不能发生的。选定Nagasawa catalyst 2a手性硫脲催化剂，先对胺催化剂进行筛选，1a以及常用的1b、1c的HCl盐都没有反应，像1b、1c这样大位阻的胺催化剂，在设计的时候就是为了减少1,2加成的，在该催化反应中不起作用倒也正常。催化剂1d的HCl盐给出了较高的收率，其光学纯和消旋体都得到了几乎相同的ee值，这就说明在该催化反应中胺催化剂的确是无关乎手性控制的，但单独使用催化剂1d的HCl盐时，不仅得到消旋体产物3a，而且反应速率减慢，这说明手性硫脲催化剂不仅诱导手性的产生，还能促进反应。当选用1i催化剂时，由于不能顺利形成亚胺离子，只得到了极少量的产物。

选定了胺催化剂1d之后，便开始了对于手性硫脲的筛选，把硫脲2a换成脲2b后，反应速率和ee值都降低，相比2a更富电子的手性硫脲2d和2e都使ee值增加。一个可能的解释就是，一个硫脲作为阴离子受体，而另一个主要和底物相互作用。基于这些考虑和广泛的催化剂筛选结果，作者发现最有效的催化剂都同时具有缺电子和富电子硫脲。通过筛选，手性硫脲催化剂2l给出了最佳的ee值。作者还发现，当底物浓度较低时（0.05 M），有助于ee值提高。

图3. 底物的扩展。图片来源：JACS

有了最佳反应条件，作者也对底物进行了扩展，对于间位和对位带有卤素、烷基、烷氧基等苯甲醛底物都能得到优秀的结果，而邻位带有取代基的底物ee值降低（3m）。对于色醇底物，也可以带有卤素或者烷基，值得注意的是吲哚环上的NH是必需的，当NH被保护后，氧杂-Pictet-Spengler环化产率降低，并且只得到消旋体。

图4. 卤素离子的影响。图片来源：JACS

作者也通过对于卤素离子的筛选，研究了不同卤离子对于该反应的影响。氯离子给出了最好的产率和ee值，反应速率也较快，这可能因为氯的电负性较大，可以和缺电子硫脲形成氢键。而三氟乙酸负离子使产率和ee值都大幅度下降，并且反应非常缓慢。

图5. 苯甲醛缩醛底物的对照实验。图片来源：JACS

而通过色醇和苯甲醛的缩醛底物的对照实验，则进一步确证了反应过程中经由氧鎓离子中间体。

总结：

Daniel Seidel课题组发展了新型的双催化模式的催化剂，通过胺催化剂和手性二硫脲催化剂协同作用，以紧密离子对的方式诱导手性的产生，在弱酸性条件下实现了不对称催化的氧杂-Pictet-Spengler环化，反应条件温和，产率和ee值都比较优秀，这对其他涉及到氧鎓离子中间体的不对称反应具有重要的借鉴意义。

Daniel Seidel课题组主页：http://www.seidel-group.com/

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b05225

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