60分钟能干吗？他们完成了达菲的全合成

Oseltamivir（奥司他韦，商品名为“达菲”）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以阻止成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的扩增以达到治疗流行性感冒的作用。Oseltamivir作为目前对禽流感和甲型H1N1流感口服有效的神经氨酸酶抑制剂，它的合成一直以来都受到极大的关注。Oseltamivir的工业化合成路线以缩丙酮保护莽草酸衍生物为原料，但是该路线需要使用危险的叠氮化钠，有一定的安全隐患。随后，Trost、Corey、Shibasaki、Chai、Fukuyama等课题组各自报道了自己的合成方法。尽管合成方法有很多，但是发展一种安全且对环境友好的合成路线仍然显得很有必要，但也极具挑战性。

达菲（Tamiflu）。图片来源：Roche

有机催化是近十几年发展起来的一个新兴的催化领域，有很多优点。有机催化反应结束后没有金属残留，这使得它在药物合成中具有良好的应用前景。Jørgensen-Hayashi催化剂是众多小分子催化剂中的明星，其不仅在简单的基元反应中有非常优秀的表现，而且其在全合成中也有耀眼的表现。

2009年，日本东北大学的Yujiro Hayashi教授首次报道了以有机小分子Jørgensen-Hayashi催化剂催化的烷氧基醛与硝基烯烃的不对称Michael加成反应作为关键步骤的Oseltamivir全合成（Scheme 1）。该全合成共九步，分三个一锅化完成。其总收率高达57%。更让我们感到震惊的是，九步反应只需要一次柱层析。此外，该方法也可用于大量制备，具有一定的应用前景。

Scheme 1. Hayashi's Work in 2009 (Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 1304-1307)

2010年，上海有机所的马大为教授报道了Jørgensen-Hayashi催化剂催化的烷氧基醛与β-氨基取代不饱和硝基烯烃的不对称Michael加成反应，并把该步反应作为关键步骤用于Oseltamivir的全合成（Scheme 2）。

Scheme 2. Ma's Work in 2010 (Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 4656-4660)

最近，Hayashi教授在以前工作的基础上发展了更加高效的合成Oseltamivir的方法（Scheme 3）。整个合成共五步，一锅化反应，中间体不需要提纯，五步总收率为15%。整篇文章的亮点是，整个反应只需要一个小时。（Time Economical Total Synthesis of (−)-Oseltamivir. Org. Lett., 2016, 18, 3426-3429, DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01595）

Scheme 3. Hayashi's Work in 2016 (Org. Lett., 2016, 18, 3426-3429)

该合成第一步同时也是关键步骤的Michael加成反应与2010年上海有机所的马大为教授报道的反应类似，不同的是Hayashi教授使用了硫脲作为添加剂，反应时间从一个半小时缩短为30分钟。第二步反应是一个串联反应，首先中间体6与底物7进行Michael加成反应，紧接着进行分子内的HWE反应得到环己烯中间体8，该过程需要20分钟。第三步反应是中间体8的简单质子化反应，该步反应与第四步的异构化过程加起来只需要5分钟。最后一步是硝基还原反应，研究人员原本使用传统加热（70 ℃）作为反应手段，但是需要100分钟，当使用微波作为反应手段时，时间大大降低到只需要5分钟。

为了证明该方法的应用性，作者还进行了克级制备，整个过程只要170分钟（Scheme 4）。

Scheme 4. Hayashi's Work in 2016 (Org. Lett., 2016, 18, 3426-3429)

总结：

Hayashi教授课题组报道了一锅化五步反应进行Oseltamivir全合成，不对称Michael加成反应、Domino-Michael-HWE反应、质子化、异构化、硝基还原。该篇合成有以下几个亮点。第一，整个合成只需要五步；第二，五步连做，且是一锅化反应；第三也是最吸引人的地方，耗时短。

参考文献：

1. Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 1304.

2. Zhu, S.; Yu, S.; Wang, Y.; Ma, D. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 4656.

3. Hayashi, Y.; Ogasawara, S. Org. Lett., 2016, 18, 3426.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.6b01595

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