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改变底物，从JACS到Science
对于做化学科研的人来说，发一篇JACS和发一篇Science之间的距离到底有多远？
前不久，哈佛大学的Eric N. Jacobsen教授在JACS 上报道了烯烃的1,2-二氟化反应（JACS, 2016, 138, 5000)。使用简单的烯烃，在mCPBA及芳基碘化物作用下，与吡啶氟化氢反应生成1,2-二氟产物（Scheme 1）。
Scheme 1. 图片来源：JACS
最近Jacobsen教授在同样的催化体系下，使用不同的烯烃底物得到1,1-二氟产物（Scheme 2），这一工作发表在Science上。（Catalytic, asymmetric difluorination of alkenes to generate difluoromethylated stereocenters. Science, 2016, 353, 51-54, DOI: 10.1126/science.aaf8078）
Eric N. Jacobsen教授。图片来源：Harvard University
近年来向分子内引入氟原子一直是人们研究的热点之一。其中二氟甲基的引入更加引人注目，二氟甲基含有一个略带酸性的氢，它是醇以及硫醇类化合物的电子等排体，能够调节分子的生物活性、代谢稳定性以及亲脂性等（Scheme 2A）。文献报道的制备含二氟甲基化合物的方法，存在制备困难和副产物多等缺点（Scheme 2B-D）。Jacobsen教授在Science 发表的文章，提供了一种制备含二氟甲基的手性化合物的简单方法。使用芳基烯烃，首先与高价碘化合物得到中间体II，通过芳环迁移得到芳基正离子中间体III，最后经过氟负离子进攻得到含1,1-二氟产物（Scheme 2E）。当底物R = iPr时，不容易生成苯基正离子，发生羰基进攻，得到了1,2-二氟取代产物（Scheme 2E）。
Scheme 2. 图片来源：Science
反应中底物结构有较大的影响，能否高效地生成芳基正离子是能否得到二氟甲基产物的关键。手性碘试剂结构对反应活性有较大影响，含有苯基取代的手性碘试剂1b比烷基取代的手性碘试剂活性高，能够在低温条件下以优秀的ee值得到产物。反应不同底物的活性不同，反应温度有所差别（Scheme 3）。
Scheme 3. 图片来源：Science
虽然类似2s的三取代烯烃得到了1,2-二氟产物，但是研究人员认为只要降低羰基的进攻能力，就会减少1,2-二氟产物的生成，而得到1,1-二氟产物。果然，将酰胺换为酯基时，实现了使用三取代烯烃底物得到二氟甲基化产物，并以优秀的对映选择性得到手性季碳化合物（Scheme 4A）。随后研究小组将产物进行了衍生化，酰胺和酯基被转化为多样的官能团，包括醇、胺、酸等（Scheme 4B）。
Scheme 4. 图片来源：Science
最后通过动力学试验，对反应过渡态进行了研究。该反应中芳基取代的手性碘试剂1b比烷基取代的试剂1c能够得到更好的对映选择性，而使用缺电子的手性碘试剂1d，产物的ee值有所降低。通过Eyring方程数据分析认为反应中碘试剂的位阻可能不是影响ee值的主要因素，而能否稳定芳基正离子则是较为关键的因素（Scheme 5）。
Scheme 5. 图片来源：Science
总结：
Jacobsen教授报道了通过芳基迁移的不对称二氟甲基化反应。反应使用苯乙烯基类化合物，在mCPBA和手性碘试剂作用下，芳基迁移得到芳基正离子中间体，最后形成含二氟甲基的手性化合物。相比于他们小组之前的JACS工作，使用能够稳定芳基正离子的底物，实现从1,2-二氟产物到1,1-二氟产物的改变，高效地制备含二氟甲基的手性化合物。
Jacobsen课题组主页：http://www.people.fas.harvard.edu/~jacobsengroup
http://science.sciencemag.org/content/353/6294/51
（本文由moonlight供稿）