“萌”教授的《Science》好文：9步立体选择性合成二倍半萜

萜类化合物（terpenes）——分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物，是具有高度多样性的一大类天然产物，包括单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜等等。许多萜类衍生物已被发展为治疗癌症、细菌感染、疟疾和其他各种人类疾病的重要药物，因此萜类的合成就显得非常的重要。但由于生源合成途径仍未完全阐明、萜类化合物具有非模块化的结构、没有普适的统一的合成策略等因素，萜类的全合成依然面临着诸多挑战，依然是困难重重。通常认为，萜类化合物都是由链状的聚异戊烯在酶的作用下环化构建碳环骨架的，按照仿生合成的思想，去模拟大自然的成键方式将是最理想化的合成，阳离子的多烯环化或许是最好的仿生环化反应，但到目前为止，运用这种策略完成的萜类合成还非常少。

图1. “萌”教授Thomas J. Maimone（小编：教授的姓氏发音与网络热词“萌”接近，而且本人照片也的确萌萌哒，“萌”教授的称号就出炉啦）。

图片来源：University of California, Berkeley

近期，来自加州大学伯克利分校（UC-Berkeley）化学系的青年化学家Thomas J. Maimone在《Science》上的一篇关于二倍半萜的全合成文章，无疑为萜类化合物的合成开启了新的大门，注入了新的思想。不同于阳离子的多烯环化，作者通过程序化可控的自由基串联反应，仅用9步就简捷高效并且立体选择性地完成了二倍半萜(–)-6-epi-ophiobolin N的全合成。作者还发现，通过使用手性的小分子硫醇催化剂，可以控制自由基环化的终止模式，可以改变固有的立体选择性。（Enantioselective synthesis of an ophiobolin sesterterpene via a programmed radical cascade. Science, 2016, 352, 1078-1082, DOI: 10.1126/science.aaf6742）

蛇孢菌素家族类天然产物（ophiobolin sesterterpenes）是一类具有5-8-5并环体系的二倍半萜，并环上具有多个手性中心。这些天然产物具有潜在的生物活性，比如ophiobolin A就是一种有效的钙调蛋白抑制剂。

图2. 代表性的蛇孢菌素家族类天然产物。图片来源：Science

这些天然产物具有相似的化学骨架，不同之处在于结构上的一些细小差别，以ophiobolin A (1)、ophiobolin C (2)和6-epi-ophiobolin N (3)为例，不同之处在于C3位，有的是羟基，有的是脱水形成的烯酮；以及羰基α-位即C6位的立体化学；还有侧链上有的氧化成了四氢呋喃结构。虽然有许多课题组对这些天然产物进行了合成研究，但只有Rowley和Masahisa Nakada的两篇全合成报道，且分别用了38步和47步。

图3. 蛇孢菌素类天然产物的生源合成途径及作者的逆合成分析。图片来源：Science

而本文作者则是从酶催化的多烯环化生源合成中得到启发，希望通过自由基中间体7发生8-endo/5-exo的自由基串联环化反应一步构建5-8-5核心碳环骨架，而化合物7则可以由四个片段的立体选择性偶联反应得到，因此逆推至已知原料芳樟醇linalool (C-10)和金合欢醇farnesol (C-15)。

图4. 5-8-5环系的合成探索。图片来源：Science

从芳樟醇出发，无溶剂条件下发生关环复分解（RCM）反应后保护三级羟基得到环戊烯化合物8，烯丙位氧化得到环戊烯酮9。另一方面，从香叶醇（geraniol）出发，羟基诱导的环丙烷化后再经Appel反应得到碘代物10，加入t-BuLi锂卤交换后打开环丙烷并和铜发生转金属化得到中间体12，再和烯酮9以及三氯乙酰氯发生三组分反应得到化合物13，也就是自由基关环前体，再在三种不同的自由基引发条件下都能顺利关环得到5-8-5环系，例如在CuCl/bipy条件下，以43%的收率得到关环产物14，NaBH₄还原后得到二醇化合物15，其结构和立体化学由单晶予以确认。这些环化方式都提供了快速构建5-8-5环系的重要方法，经由进一步的官能团化则可以实现不同的多样性的萜类的合成。

图5. 6-epi-ophiobolin N的9步全合成。图片来源：Science

接着，作者尝试了将这一串联的自由基环化策略用于蛇孢菌素类天然产物的全合成中，从金合欢醇farnesol出发，类似的过程，经由环丙烷化后Appel反应得到碘代物，再和烯酮9以及三氯乙酰氯发生三组分反应并还原五元环上酮羰基得到化合物18或者乙酰基保护得到化合物19，也就是自由基关环前体，在Et₃B、(TMS)₃SiH条件下，发生串联的自由基环化反应得到化合物20或者21，在这步环化反应中，通过硫醇催化剂的筛选，作者发现催化剂29给出了最优的dr选择性。化合物20或者21发生Corey-Chaykovsky反应得到环氧，同时脱去了乙酰基保护基，再在过量锂萘的还原下，打开环氧，质子化后得到二醇化合物23，5-8-5碳环骨架以及主要官能团都构建完毕，Swern氧化两个羟基分别得到酮和醛，最后脱去保护并脱水形成烯酮，仅仅用9步就简捷高效地完成了(–)-6-epi-ophiobolin N的全合成，总产率2%，作者也得到了15 mg目标产物。

总结全文，Thomas J. Maimone团队在对蛇孢菌素家族类天然产物结构以及生源合成过程理解的基础上，仿照生源合成途径，提出了一种全新的程序化的自由基串联环化反应的策略，一步构建了核心5-8-5环系，并为后续的官能团化做好了铺垫，关环后只需几步简单转化就可以实现天然产物的全合成。仿生策略的运用、程序化可控的自由基串联反应的设计、针对蛇孢菌素家族类天然产物共有的5-8-5碳环骨架的普适性构建、简洁高效的官能团转化等都是本文的亮点。这是目前为止二倍半萜类天然产物最短的全合成之一，也为其它蛇孢菌素类天然产物以及萜类天然产物的全合成提供了重要的借鉴。

http://science.sciencemag.org/content/352/6289/1078

Maimone课题组主页：http://www.cchem.berkeley.edu/tjm/tom_maimone.html

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