李朝军课题组报道简便清洁的光诱导芳基的三氟甲基化反应

在医药和农药领域，往候选化合物上引入三氟甲基能够显著调节分子的理化性质、脂溶性、代谢稳定性等，因此三氟甲基化也一直是人们研究的热点。最近几年有机化学家们也发展了一些在芳环上引入三氟甲基的方法，像铜或钯金属催化的芳基三氟甲基化反应，其中以Buchwald、余金权、Baran等知名度较高。我国有机化学家在这一领域也做出了突出的成就，包括中科院上海有机所的卿凤翎、沈其龙和刘国生等研究员，北京大学的王剑波教授，中国科技大学的傅尧教授等。

最近，加拿大皇家科学院院士、麦吉尔大学的李朝军（Chao-Jun Li）教授课题组在JACS上报道了简便清洁的光引发芳基的三氟甲基化反应，体系不添加任何金属和氧化剂，反应温和高效、绿色环保。李朝军教授是华人有机化学家中的佼佼者，在绿色化学方面特别是水相中的反应研究，成果丰硕。（Simple and Clean Photoinduced Aromatic Trifluoromethylation Reaction. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.6b02782）

李朝军教授课题组使用的CF₃SO₂Na试剂（Langlois' reagent）是一种常用的三氟甲基化试剂，该试剂在光引发下、金属或者氧化剂作用下都可以生成三氟甲基自由基（Scheme 1a,1b），其中MacMillan报道了光引发下和金属催化剂作用下生成三氟甲基自由基（Nature, 2011, 480, 224），Baran报道了使用过氧叔丁醇得到三氟甲基自由基（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2011, 108, 14411）。李朝军教授在这篇工作中不添加任何金属或氧化剂，仅使用光引发丙酮发生n，π*跃迁，激发态的丙酮使CF₃SO₂Na试剂生成三氟甲基自由基（Scheme 1c），最终得到产物。

丙酮在紫外光作用下发生n，π*跃迁早已被报道也被应用到很多反应中。李朝军小组研究了丙酮在紫外光作用下的吸收，然后对反应条件进行了探讨，发现光的波长和强度对反应都有较大的影响，控制反应条件还可以得到苯环上含有两个三氟甲基的产物。基于实验结果，研究人员认为反应可能发生如下历程：首先光激发丙酮跃迁，激发态的丙酮夺取三氟甲磺酸负离子的一个电子生成三氟甲磺酸自由基，继而脱除二氧化硫生成三氟甲基自由基，然后与芳烃反应，接下来被异丙醇自由基负离子攫取芳环上的氢得到芳基三氟甲基产物（如下图）。

随后研究人员进行了底物拓展，很多芳香环特别是富电子的芳烃、吡啶、吡咯、吲哚以及咪唑都能很好地得到产物。一些底物中需要添加乙酸酐来提高收率，而这一现象研究人员还不能解释。

在此工作基础上研究人员将丙酮换为丁二酮，实现了将紫外光拓展到可见光（波长大于400 nm）（Scheme 3a）。丁二酮在可见光作用下诱导CF₃SO₂Na试剂生成三氟甲基自由基并最终得到产物（Scheme 3b）。相比于紫外光（波长大于300 nm），在可见光引发条件下芳烃的底物范围可以拓展到含有醛基和卤素的芳环中（Scheme 3c）。而且溶剂也可以是乙腈、乙酸乙酯和水，对照实验显示使用这些溶剂不添加丁二酮时反应没有发生。

纵观本文，李朝军教授发展了新的制备芳基的三氟甲基化产物的方法，使用商业易得的丙酮在光作用下诱导CF₃SO₂Na生成三氟甲基自由基进而得到产物，这种制备三氟甲基自由基的方法更加高效实用且绿色环保，无金属，无氧化剂，非常清洁简便，并且可以实现大量制备，在化学上和药物合成中具有重要意义。但是该反应体系的底物范围还是有些窄，主要集中在富电子的芳烃底物上，可能是因为三氟甲基自由基是一种缺电子自由基。接下来挑战可能是丰富芳基底物类型并调节反应位点，或者更大的挑战是应用到烷基自由基体系中（例如利用脱羧反应得到烷基自由基）。

原文链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Fjacs.6b02782

李朝军教授小组链接：http://cjli.mcgill.ca/

(本文由moonlight供稿)

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）