合成我的目标分子，能用这个方法吗？

“工欲善其事，必先利其器”，化学家们在合成各式各样的目标分子时，总希望能有比较实用的理论工具来指导合成方法的设计和实施。最近在《Science》上发表的来自德国明斯特大学的化学家F. Glorius及其博士生T. Gensch的一篇观点文章，评论了一些判断有机合成反应适用范围的理论工具，X-MOL团队编译如下，希望对大家有些启发。（T. Gensch,  F. Glorius; The straight dope on the scope of chemical reactions. Science, DOI: 10.1126/science.aaf3539）

Frank Glorius教授。图片来源：Westfälische Wilhelms-Universität Münster

目前已经有1亿多种化合物分子被报道，而这些分子的来源就是许许多多的合成方法。每一种新合成反应的报道，通常也伴随着它的底物范围，也就是对于相同的主要反应中心而言，底物反应性如何随着次级位置上的取代基不同而改变（如下图）。不过，化学家们往往喜欢追逐非常复杂的目标分子（例如天然产物），这样合成中的很多步骤就会涉及对反应结果产生不利影响的取代基。本文主要介绍一些最近出现的理论工具，以帮助化学家回答这样一个问题，“合成我的目标分子，能用这个方法吗？”

空间和电子对反应中心的影响是巨大的，通常化学家通过使用不同取代基从而系统地改变这些参数来进行评估（如下图）。利用计算辅助的底物范围设计和反应结果统计分析可以进行反应可行性预测，而且其结果甚至能与实验结果保持一致。然而，不依赖电子和空间因素对反应中心的影响，离散地评估对某一官能团的耐受性，这可能会非常困难。另外，复杂起始原料是否能顺利合成，这也可能是进一步的限制因素。

针对这种传统底物范围（traditional substrate scope）方法的缺陷，最近出现的一种方法是分子间反应筛选。其中，通过向标准底物的反应中加入带有特定官能团的添加剂对官能团耐受性进行评估，这种易用的流程被称为“健壮性筛选（robustness screen）”（如下图）。这种方法只需要很少的额外合成工作，却能够在独立于空间和电子效应的条件下进行涉及各个官能团的抑制和分解的快速评估。

然而，仅仅分别考虑电子、立体和官能团因素的影响，可能不足以预测复杂分子在反应中的表现。化合物的性质取决于化合物分子整体的特征，例如溶解度、聚集行为和其他物理化学性质。Krska、Dreher及其同事发现，在方法学文章中合成的目标分子，经常与活性药物分子相差甚远，具体证据来自于已获批药物与相关合成方法报告的底物范围实例之间的分子性质比较（Chem. Sci., 2016, 7, 2604）。

在化学信息学中，有一种技术能够根据这些性质描绘，可视化类药分子的“化学空间”，然后一系列的复杂类药分子被作为三种测试用例变换的底物。这些所谓的“化学通告库（chemistry informer libraries）”按照以下原则被选择出来：某一系列的反应产物应该要覆盖大部分的化学空间。这种复杂底物的方法所得的收率变化很大，这表明在方法优化的过程中需要考虑理化性质以及整体分子效应的多样性。

这一策略提出了一种适用于任何反应类型的判断方法，它提醒人们已发表方法的传统反应范围列表往往由简单分子组成，要注意那些没有被包括的分子性质。该方法在原则上经得起基于底物性质的反应结果统计分析的检验，前提是能够得到足够大的数据集。要实现“化学通告库”分析方法的广泛使用，能否得到中度复杂及高度复杂的起始原料十分重要，对学术团体来说尤其是这样，因为他们很难得到药物研发中间体的分子数据库。

一个新合成方法的理想报告应该包括反应中心的空间和电子效应的趋势信息。此外，对官能团耐受性和保护基团稳定性的深入理解也会很有帮助。这样，像“健壮性筛选”或“化学通告库”这些方法可以加快对更复杂分子的官能团耐受性和反应性的深入研究。目前的研究工作中，一方面会验证数百种样品分子，涉及多种官能团和保护基团以及系统化的电子影响因素趋势，并且包含低收率和失败的底物。但在另一方面，只有少数拥有最好收率的结果被选了出来，只提供了一些非常基本的取代基变化，而且对反应趋势没有系统的研究。

在竞争激烈的领域中，快速发表新方法的压力，以及认为底物范围中的低收率会降低文章价值的观念导致了选择性的偏差。被制备和实验的底物总是那些最可能得到良好收率的化合物，而且会尽量避免次优的结果，也没有报告任何失败的例子。不过，对于任何可能使用这些方法的研究人员来说，就算只知道一个反应的局限所在其实也是有帮助的，并且，具有讽刺意味的是，读者可能会推测——那些没有展示出来的底物，它们的反应结果也不会太好。知道一个方法的局限甚至可以激励对这个方法的进一步研究，以改善该反应体系并有助于扩展该方法的应用范围。最后，我们鼓励在学术界讨论这些问题，希望更多的诸如“健壮性筛选”或“化学通告库”这样的创新性理念继续涌现。

http://science.sciencemag.org/content/352/6283/294.full