从竞争到合作：两课题组协作完成(±)-Hippolachnin A简捷新颖的全合成工作

编者按：各位读者朋友，你相信本文竟然出自一名大一学生之手吗？让我们一起为这位学霸点赞吧！X-MOL在此也欢迎青年读者们踊跃投稿，今日之初生牛犊，或许就是明日之写作大神哦！

现今的科研领域中，在密切的合作之外，或明或暗的竞争也十分激烈。当然，激烈的竞争一方面可以促进科技发展，另一方面，如果是不正当地竞争就可能带来相反的效果。如果发现他人的研究与本人密切相关，甚至研究成果更加优越的时候，相信大多数人的第一反应是这样的：

那一刻，真是让人各种抓狂各种崩坏各种鸭梨山大啊……

不过，在2015年的44th National Organic Symposium期间，当来自Baylor大学的Wood教授和Indiana大学的Brown副教授 (Fig. 1)偶然看到对方的海报时，惊奇地发现两个课题组的目标分子都是(±)-Hippolachnin A，而且逆合成设计思路(Fig. 3)几乎完全一致。

Fig. 1 M. Kevin Brown & John Louis Wood

最让人惊奇的是，两个课题组均运用了一个极为特殊的起始原料——四环烷(quadricyclane, Fig. 2)。

Fig. 2 四环烷结构式及球棍模型

在逆合成分析过程中，两个课题组均采用了一个新颖独特的合成策略：首先通过[2+2+2]环化反应，形成基本的骨架结构；然后通过ROCM开环-催化氢化反应，引入两个乙基和相应的手性中心；接下来通过sp³C-H氧化反应构筑产物骨架的最后一个五元环，最后再进行后续的官能团修饰，完成整个全合成工作。

Fig. 3 两课题组对Hippolachnin A的逆合成分析

经过深思熟虑之后，两个课题组均决定不把对方作为潜在的对手相互竞争，而是选择了共同协作以优化已有的全合成路线。随后，两个课题组进行了广泛而深入的交流，探讨了各自发展的方法学，并加以巧妙地组合以进一步节约步骤，同时提高了反应产率，最终完成了更加简捷高效的全合成工作。

Fig. 4 Hippolachnin A & Hippospongia lachne

Hippolachnin A在2013年首次从南海中的茸毛马海藻(Hippospongia lachne, Fig. 4)中分离获得，其结构具有史无前例的[5-5-4]稠环体系，以及6个相邻的手性中心和1个季碳中心，其核心骨架十分拥挤，给全合成工作增加了难度。

在生物活性方面，Hippolachnin A具有显著的抗真菌作用，其中对新型隐球菌的效果显著(IC₅₀= 410 nM)，而在临床上，新型隐球菌引起的相关感染一直是亟待解决的重要问题之一。同时，Hippolachnin A在试验中表现出潜在的抗癌活性，这使得其在药物化学领域具有重要地位。

通览全文，本文的全合成工作主要有三大亮点：

1. 两个课题组首次创造性地运用了四环烷这一具有高张力和高对称性的底物，通过四环烷与亲双烯体底物的[2π+2σ+2σ]环加成反应(Fig. 5，机理见Fig. 6)，一步构建了核心框架的主要部分和4个手性中心；进而，通过开环烯烃复分解反应(ROCM)和催化氢化历程(见Fig. 3)，进一步形成了其余2个手性中心。

Fig. 5 两课题组独立设计的[2+2+2]环化反应

这也是在被发现数十年以来，四环烷首次应用于复杂分子的全合成领域中。在此之前，四环烷作为一种高张力的笼状桥环化合物，主要应用于太阳能储存与转换以及火箭推进剂领域。

Fig. 6 [2π+2σ+2σ]环加成反应机理

2. 在日益完善的碳氢键活化方法学的基础上，两个课题组进一步开发了导向基存在下的sp³ C-H直接氧化反应(Fig. 7)，分别通过PhI(OAc)₂/I₂引发的自由基氧化反应(Fig. 8)和过渡金属催化的氧化偶联反应(White catalyst，催化循环通式见Fig. 9)两个异曲同工的方法学。在上述氧化反应中，产物直接关环形成四氢呋喃结构，构建了骨架中最后一个环系。

Fig. 7 两课题组设计的sp³ C-H直接氧化反应

相对之前的合成路线，该反应直接连接了目标碳原子，使合成路线更加高效，同时Brown课题组的自由基氧化反应在不需要昂贵的过渡金属催化剂的情况下即可活化sp³ C-H键，这也为碳氢键活化方法学提供了一个新颖的思路。

Fig. 8 PhI(OAc)₂/I₂引发的自由基氧化反应机理

Fig. 9 White catalyst的催化循环通式(来源：https://en.wikipedia.org/wiki/White_catalyst)

3. 两个小组的通力协作。在探讨了双方合成路线的优劣之后，两个课题组决定合并各自全合成中的亮点，共同完成了更加简捷高效的合成路线(Fig. 10)。最终的合成路线将各自的合成步骤从9步缩减到了7步，总产率达到了4.8%。相对于Carriera在2015年的全合成工作，本文的合成路线将最长线性步骤减少了2步。此外，此次全合成工作在构建复杂环系以及多个立体中心的策略中的创新之处也值得思考与借鉴。

Fig. 10 最终合并的全合成路线

此外，本文的工作中深刻地体现出科研领域中合作的重要性，甚至不亚于必不可少的竞争。作者在文末的总结中说：It is our belief that this clearly illustrates that a productive scientific community is one that recognizes the importance of research … while at the same time fostering collaborative efforts. 这个全合成工作也许并不是十分完美，但成就了科学界的一段佳话。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b13586

（本文由 718281828 供稿）