河南师范大学郭海明教授课题组近年来工作总结

郭海明教授简介：

郭海明，河南师范大学教授、博士生导师，兼任河南省有机功能分子与药物创新重点实验室副主任，河南省药学会常务理事。目前主要研究方向：不对称合成；核苷的选择性结构修饰；分子的荧光标记与荧光识别；核苷类药物的设计与合成。自独立开展工作以来，以第一或通讯作者在SCI期刊上发表论文80余篇。获授权发明专利15项；作为主要完成人，获国家科技进步二等奖1项，河南省科技进步一等奖2项。2017年，入选国家万人计划领军人才；2016年，入选国家中青年科技创新领军人才；2016年，入选享受国务院特殊津贴专家；2015年，入选百千万人才工程国家级人选，并被授予国家有突出贡献中青年专家，2009年，入选教育部新世纪优秀人才支持计划获得者。

郭海明教授（前排左七）课题组

（一）通过环加成反应对嘌呤碱基的选择性修饰

郭海明教授课题组一直致力于核苷化合物的选择性结构修饰,在嘌呤化合物的C6位、C8位、N9位及嘧啶的N-1位的选择性修饰方面都有较为优异的成果，并对部分核苷化合物进行了抗病毒、抗肿瘤活性测试。在核苷化合物的碱基修饰方面，主编《核苷碱基的化学修饰》专著一部，由科学出版社出版并获得国家科学技术学术著作出版基金的资助。结合化学合成中的新方法、新反应、新试剂、新手段，发展了核苷类化合物选择性结构修饰的合成方法学。在发现嘌呤环的N7=C8位可以与D-A环丙烷反式环加成之后，郭海明教授课题组与游书力老师合作开发了通过不对称脱芳构化环加成反应对嘌呤的选择性结构修饰（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14111）；在该课题组之前对苯并噻唑脱芳构化的基础上，又发展了D-A氨基环丙烷与2-取代苯并唑类化合物的不对称脱芳构化反应，得到含有一个季碳手性中心的吡咯并唑类化合物，该部分工作发表于Chem（Chem, 2019, 5, 156-167）。在前部分工作的基础上，该课题组将脱芳构化环加成反应与嘌呤结合，开发了D-A氨基环丙烷对嘌呤化合物的脱芳构化反应，在构筑含嘌呤骨架的手性多杂环化合物方面也取得了突破性进展。

郭海明课题组通过化学合成中的新方法、新反应、新试剂、新手段，发展了核苷类化合物选择性结构修饰的合成方法，并把这些方法学成功应用于核苷药物及其中间体的合成工艺中，不仅大大缩短了反应步骤、提高了反应收率，同时也使新合成工艺更加绿色环保。通过对嘌呤6-位的选择性烷基化、芳基化及功能化修饰，分别在嘌呤6-位引入各种烷基环烷基以及构筑6-芳基取代的嘌呤类化合物，并且通过对嘌呤6-位的选择性功能化合成了具有良好药理活性的核苷类化合物NBTI、Nebularine和Vidarabine（Green Chem., 2014, 16, 1077 等）。在对嘌呤的8-位（Chem. Commun., 2012, 48, 6717 等）及9-位（Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 53 等）选择性修饰的工作中也都取得了较好的进展，且运用的方法与传统的方法相比，操作较为简单，同时产物具有较好的收率和选择性。

（二）不对称合成手性非环核苷及其类似物

非环核苷的传统合成方法主要包括aza-Michael加成、S_N2亲核取代、Mitsunobu反应或者环氧开环等。通过不对称合成策略合成手性非环核苷的报道还很少。郭海明课题组通过新的合成策略，设计合成了系列非环及手性非环核苷类新化合物，包括非环核苷药物Tenofovir、Cidofovir和Adefovir,实现了非环核苷合成策略的创新、发展了非环核苷的合成方法学。同时该课题组受邀为Wiley出版的著作“Chemical Synthesis of Nucleoside Analogues”撰写一个主题为非环核苷的一章。

1）通过官能团化的碱基分子合成手性非环核苷

郭海明教授题组以方便易得的嘌呤碱基衍生物作为原料，通过不对称氢化策略合成了Tenofovir及其衍生物(Org. Lett., 2016, 18, 2260; Org. Lett., 2014, 16, 2014)。为了进一步的丰富侧链的种类，该课题组通过含有N¹-双键取代的尿嘧啶原料与硫代乙酸的不对称加成/质子化反应构建了带有含硫侧链的非环尿嘧啶核苷分子的合成，进一步丰富了尿嘧啶非环核苷侧链的结构。

2）利用嘌呤N9或嘧啶N1的亲核性合成手性非环核苷

通过嘌呤碱基与MBH酯之间的不对称烯丙基胺化反应，再通过对产物进行衍生，可以得到含有不饱和双键的手性非环嘌呤核苷分子（Chem. Eur. J., 2018, 24, 1425，被评为ESI高被引论文）。该课题组选用尿嘧啶分子作为底物，消旋的烯丙基碳酸酯以及单取代联烯作为烯丙基试剂，通过Rh催化的不对称烯丙基化反应首先合成手性烯丙基尿嘧啶分子，进一步通过手性双羟化反应合成了具有双手性中心的尿嘧啶非环核苷（Org. Lett., 2017, 19, 5212; Org. Chem. Front., 2018, 5, 3148）。通过嘌呤碱基参与的三组分动态动力学拆分反应，该课题组还报道了含有酯基侧链的嘌呤非环核苷分子的合成（Org. Lett., 2018, 20, 1212）。

（三）不对称合成手性环核苷及其类似物

手性环核苷一般具有多个手性中心，高选择性地合成某一特定构型产物往往要经过多步反应，产物的总收率低，从而极大地限制了科学工作者对环核苷类化合物的进一步深入研究。且由于核苷分子反应位点多、杂原子多，高效专一性的对某一位点反应是一项很有挑战性的工作。郭海明课题组在嘌呤或嘧啶碱基上引入不同的官能团，通过不对称催化[2+1]、[3+2]、[3+3]反应，直接构筑多手性中心三元碳环、五元碳环、五元杂环、六元碳环类环核苷类化合物，并进一步衍生生成具有一个或多个羟基取代的手性环核苷类化合物，发展了手性环核苷的合成方法学。

（四）核苷生产新工艺

在核苷化合物的工业化方面，郭海明教授课题组成功的将核苷合成方法学研究应用于重大核苷药物的合成工艺中，以阿糖腺苷和阿糖胞苷等核苷药物的绿色合成工艺为例。在8-肼基阿糖腺苷脱肼基这一关键步骤中，以水为溶剂，2 mol%的硫酸铜为催化剂，空气氧化脱肼基，产物用水精制，Cu²⁺溶于水，可完全除去。该工艺催化剂用量大大降低，反应温度更加温和，操作更加简便，反应收率更高，避免了金属汞和银离子的使用，大大提高了反应过程的绿色化。该部分工作于2014年发表在Green Chem.上（Green Chem., 2014, 16, 1077），且在2018年获得河南省专利奖一等奖。

导师介绍

郭海明

https://www.x-mol.com/university/faculty/20138