Angew. Chem：CuI催化对苯醌分子间[5+2]环化二聚反应及在(-)-perezoperezone全合成中应用

一直以来，天然产物的全合成工作都是始于目标天然产物分子的结构（官能团或者空间拓扑结构），合成化学家根据其结构特征，通过基于官能团转化的逆合成分析或基于生源合成启发的仿生合成设计，利用现有的有机合成方法学完成目标分子的全合成。然而，受天然产物结构启发，开发新的反应方法学（而非利用现有的合成方法学），并将此方法学应用于天然产物或天然产物类似物的合成，是一种新的合成策略。近日，中科院昆明植物所邓军（点击查看介绍）课题组利用这一策略完成了perezoperezone全合成，并发展了对苯醌分子间[5+2]环加成二聚反应。

图1. 含有双环[3.2.1]辛二烯酮环系统的天然产物

双环[3.2.1]辛二烯酮结构广泛存在于天然产物中（图1）。生源上，双环[3.2.1]辛二烯酮环系统是由双键和对苯醌通过分子内或者分子间的[5+2]环加成产生的。路易斯酸催化的对苯醌分子内[5+2]环加成反应已广泛用于β-pipizol （1），elisapterosin B（2）的合成中。然而对苯醌的分子间[5+2]环加成反应却鲜有报道。在分析多个具有双环[3.2.1]辛二烯酮结构天然产物结构及课题组前期工作的基础上（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 14221-14224），作者决定优先建立对苯醌分子间[5+2]环加成反应方法学，在此基础上可完成一系列具有双环[3.2.1]辛二烯酮结构天然产物（如perezoperezone、asperones A和taiwaniadduct F等）的全合成。

图2. 对苯醌5+2自身二聚底物范围

通过系统地条件筛选后，作者意外发现CuI/Et₃N体系可高效催化对苯醌的自身5+2环化二聚反应，该反应具有专一的非对映选择性，区域选择性及较高的反应收率。曾成功用于分子内对苯醌与双键的5+2反应的路易斯酸（BF₃•OEt₂、TiCl₄等）及二级胺催化剂（Proline, Quinine等）均无法有效实现该反应。在此基础上作者尝试了苯醌上不同取代基对该5+2反应的影响，发现无论是线性侧链（8ae，8ca）还是环状侧链（8ba，8bc，8cd）取代基下该反应均能顺利进行（图2）。同时作者观察到取代基的空间位阻的增加（例如，从甲基到环己基）会导致反应速率和转化率降低（8ca，8cd，8ba，8bc）。此外，当取代基变为芳基或者杂芳基时，同样可顺利发生5+2环化二聚反应，产生了相应的二聚体。芳基侧链上的给电子基团（8dc）和吸电子基团（8ff）对产率无重大影响，包括具有吲哚骨架的杂环二聚体（8e和8g）均可利用该方法顺利获得。虽然侧链取代基电子效应对该5+2反应无明显影响，但侧链取代基的位阻效应对该反应影响很大，当侧链中存在空间位阻较大的基团时，反应产率显著下降，例如二苯甲烷基取代的对苯醌相对应的产物8dj 仅有10％的收率。通过该方法，作者共计合成了36个双环[3.2.1]辛二烯酮类化合物，部分二聚产物（8ae，8ba，8ca，8dc，8ff）的结构进一步通过X射线单晶衍射得到了确认（图2）。

图3. 对苯醌5+2反应机理研究

为了深入了解该反应机理，作者随后开展了几个对照实验。在自由基捕获剂（例如TEMPO和BHT）存在下进行7aa的5+2反应时，并未观察到产率显著降低或检测到自由基捕获加成产物的生成（图 3a）；在标准条件下，使用带有环丙烷的对苯醌7bc作为自由基指示钟时，能以中等产率得到5+2产物8bc（图 3b），未发现环丙烷开环产物；同时，空间位阻较大的5+2产物8dc能在标准条件下进行了解聚（即逆5+2），并得到单醌7dc（图3c），表明该5+2反应在标准条件下可逆反应进行；此外，当对苯醌的羟基被甲醚保护后,在标准条件下该反应无法发生（图3d），表明游离羟基对该反应的顺利进行至关重要。基于以上对照实验，作者首先排除了通过自由基途径进行5+2反应的可能性，提出了如图3e所示可能的反应机理图：对苯醌首先在碱促进下与Cu(I)形成铜盐复合物20，后续依次通过分子间及分子内的两次Michael加成串联反应完成了对苯醌的自身二聚反应。Cu(I)的作用主要为稳定和活化有机铜配合物20（其既是Michael加成反应的供体也是Michael加成反应的受体），以及促进中间体21进一步发生后续的串联反应。

图4 (-)-perezoperezone的首次全合成

完成了该5+2反应底物拓展及反应机理研究之后，作者从商业可得的3,5-二甲氧基甲苯出发，利用对苯醌5+2环化二聚反应，9步高效完成了(-)-perezoperezone的首次全合成。首先，两个偶联片段苯硼酸14和烯基三氟甲磺酸酯16在钯催化下顺利发生大位阻Suzuki偶联反应得到化合物17，选择性还原活性更高的卞位双键(BF₃•OEt₂/Et₃SiH)后，利用硝酸铈铵（CAN）氧化芳环，LiI脱除甲醚保护基得到消旋天然产物perezone 19, 进一步通过手性柱层析拆分获得光学纯(-)-perezone 19，最后利用优化的5+2环化二聚反应条件顺利实现关键的二聚反应完成了(-)-perezoperezone的首次全合成。

总结

中科院昆明植物研究所邓军研究员课题组报道了首例Cu(I)催化的对苯醌分子间[5+2]环化二聚反应，建立了合成双环[3.2.1]辛二烯酮骨架的合成方法学，该反应条件温和，底物适应性好，具有良好的产率和专一的非对映选择性。通过该反应9步高效完成了(-)-perezoperezone的首次全合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total Synthesis of (-)-Perezoperezone through an Intermolecular [5+2] Homodimerization of Hydroxy p-Quinone

Yang Long, Yiming Ding, Hai Wu, Chunlei Qu, Hong Liang, Min Zhang, Xiaoli Zhao, Xianwen Long, Shu Wang, Pema-Tenzin Puno, Jun Deng

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201911978

导师介绍

邓军

https://www.x-mol.com/groups/jun_denggroup

（本稿件来自Wiley）