Angew. Chem.：钴催化高效不对称氢化C=N键

手性含氮化合物是合成多种手性医药、农药、催化剂等功能分子的重要中间体。因此，化学家一直致力于寻求高效廉价的方法制备此类化合物。其中，不对称氢化是合成该类化合物最有效的方法之一，2001年Knowls和Noyori因其在该领域的巨大贡献而被授予诺贝尔化学奖。但是目前用于不对称氢化的催化剂基本上都是基于铑钌铱钯等贵金属，高毒性和高成本限制了其工业化应用。相比而言，第四周期过渡金属锰铁钴镍铜等廉价易得，而且毒性较低，是理想的替代催化剂，但是目前仍然存在活性较低、用量较大以及适用性窄等问题。

近期，普林斯顿大学的Chirik教授等在Co催化高效不对称氢化C=C键方面取得了突破，然而基于廉价过渡金属Co催化的高效不对称氢化C=N键仍然是一个很大的挑战。上海交通大学的张万斌教授（点击查看介绍）课题组长期致力于不对称催化氢化领域的研究（Chem. Rev., 2016, 116, 14769, Chin. J. Chem., 2018, 36, 443; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7329; Nature Commun., 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8444; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 2260; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 2203.），也十分关注手性含氮化合物的合成（Chem. Sci., 2019, 10, 1767; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 7587; Nat. Commun., 2018, 9, 2258; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9819.）。在前期的研究中，课题组发现富电子双膦配体和底物辅助配位基团可以有效提高Rh催化不对称氢化反应的活性和选择性（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 11505; Chem. Commun., 2018, 54, 6024; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 2228; Chem. Eur. J., 2017, 23, 1040; Org. Lett., 2016, 18, 1290; Org. Lett., 2015, 17, 5380），因此设想是否可以利用手性富电子双膦配体实现酰胺键活化亚胺底物的不对称Co催化氢化。

研究人员首先对反应条件进行了筛选和优化，发现只有N-NHBz取代的底物和Ph取代的BPE配体条件下才能实现钴催化氢化并获得相应的产物（96%产率和98%对映选择性）。

图1. 不对称催化氢化主要条件筛选

研究人员接着对底物适用范围进行了研究。发现该方法使用的底物不但合成简单易得，而且催化效率普遍都较好，为相关手性含氮化合物的高效合成提供了新方法（图3）。

图2. 底物拓展

研究人员进一步对反应的实用性进行了研究。在低催化剂用量（S/C = 2000）下，模板底物的氢化仍然能获得>99%的转化率和95%的对映选择性。在SmI₂的作用下，产物手性酰肼转化为相应的伯胺并可进一步合成得到多种具有重要应用价值的手性胺和手性酰胺。对三氟甲基取代的手性酰肼产物水解可生成相应的肼盐酸盐，接着和1-氧基马来腈反应可高效地生成具有重要应用价值的手性吡唑（图4）。

图3. 手性胺、酰胺和吡唑化合物的合成

在参考相关文献报道并结合理论计算结果基础上，研究人员推测了一种可能的Co(0)-(II)氧化还原反应机理（图5）。在对映选择性控制步骤中，TS(S)的能垒差值远小于TS(R)的值(3.1 kcal/mol)，说明S构型的产物为优势构型。关键过渡态的优化结构显示，Ph-BPE和N-NHBz上苯基之间的π-π相互作用是稳定优势构象的关键因素。在所有计算物种中，都能找到N-NHBz的羰基与钴原子的配位，说明该辅助配位作用是反应能够成功实现的关键因素之一。

图4. 催化循环机理研究

总结

上海交通大学张万斌课题组首次报道了通过催化剂和底物之间的辅助配位作用和非键相互作用有效地实现钴催化不对称氢化C=N键。反应可达到克级规模，催化剂用量低至1/2000，且产物可方便地转化为多种手性含氮化合物。这一成果最近发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是上海交通大学化学化工学院博士生胡艳华。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cobalt‐Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of C=N Bonds Enabled by Assisted Coordination and Nonbonding Interactions

Yanhua Hu, Zhenfeng Zhang, Jian Zhang, Yangang Liu, Ilya D. Gridnev, Wanbin Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15767-15771, DOI: 10.1002/anie.201909928

导师介绍

张万斌

https://www.x-mol.com/university/faculty/12592