亚洲患者的福音！最新研究成果表明，两次改写抗癌史的新疗法，让亚洲患者群体比其他地区人群获益更多

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从公元前1600年，人类首次记录癌症，到现在，几千年过去了，我们对癌症的了解越来越多。有些癌症，总体上来说侵袭性低、患者预后好，比如前列腺癌，5年生存率能够达到90%以上，但也有些癌症几乎完全相反，比如，胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统肿瘤中恶性程度最高的一种，患者确诊后的平均生存期约为14-15个月[1]，5年生存率更是只有5%[2]。（同样是癌症，怎么你杀伤力这么大？！）

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虽然靶向治疗和免疫治疗都不断地有新的成果出现，但是由于GBM的肿瘤微环境中存在很强的免疫抑制，即使是通过免疫治疗激活了免疫细胞，对肿瘤的杀伤也十分有限。所以，目前GBM的标准治疗还是手术切除和适形放疗，加上以替莫唑胺为主的化疗[3]。

有人可能会问，免疫治疗不行，那靶向治疗也没得可用吗？说起来，确实是有的，就是抗血管生成药物，贝伐珠单抗。然而几项大规模的临床试验都发现，在标准治疗的基础上联用贝伐珠单抗，并不能延长患者的总生存期[4-6]。

可选择的治疗药物少，效果也不算好，这就已经够让人绝望的了，再加上，即使对药物响应良好，疾病稳定，但几乎所有的GBM患者都逃不过复发，复发之后，无进展生存期和总生存期更是急剧缩短[7]。

难道我们就对这个大魔头束手无策了吗？那倒也不是，这个现状在近年来得到了改善，因为TTFields交变电场治疗的出现。

插画：王爽

虽然这个疗法听着很玄乎，但是人家可是早在2011年就被FDA批准用于复发性恶性脑胶质瘤的治疗了。而且仅仅2年后，就被写入了NCCN指南。2015年，FDA又批准它用于22岁以上新诊断的GBM患者。再到2018年，NCCN指南则一举将电场治疗提升为新诊断的GBM治疗的1类推荐，身体状况较好，KPS评分≥60的患者都可以使用TTFields。

受到权威指南推荐，背负大家希望的TTFields当然有它的科学依据，它利用中频电场，主要通过两种方式杀死癌细胞。

第一种是在癌细胞分裂的中期，电场影响纺锤体微管的形成，导致染色体分离异常，使癌细胞无法分裂直至凋亡；第二种则是在癌细胞分裂末期，电场将电荷推向分裂细胞颈部，破坏癌细胞结构，最终导致细胞死亡[8]。

细胞在电场中（图片来源：Novocure.com）

在对参与了TTFields研发的Moshe Giladi博士的采访中，Giladi博士表示，虽然癌细胞与普通细胞的本质都是细胞，但是肿瘤电场治疗的发明者Yoram Palti教授敏锐地意识到，它们两者间最大的不同就是，普通细胞不会像癌细胞一样疯狂分裂增殖，再加上对正常细胞产生影响的电场频率与癌细胞也相差很多，所以，TTFields就这样成为了对正常细胞的伤害很小、对癌细胞打击很大的新型疗法。

原理知道了，那到底怎么治呢？把人整个放进一个电场里？还是像做CT一样？都不是的，对于GBM患者来说，TTFields应该等于“一顶帽子+一个背包”。

这也是TTFields的两个主要组成部分，“帽子”由四块“绷带”组成，绷带内侧是换能器阵列，将电场“引入”大脑，患者使用的时候将它们裹在头上就可以。换能器阵列虽然不是很显眼，但还是能看出来的，如果想更好看一点，戴上帽子、假发，或是围巾也是可以的。

至于“背包”，首先它是真的有一个背包，然后包里可以装预先设置好频率的电场发生器、插入式电源、便携式电池、电池架、电池充电器，还有连接用的电线。

2代TTFields的组件（图片来源：Novocure.com）

如果在家里，或者是去朋友家做客的话，可以带插入式电源，而如果是出门玩，就可以选择便携式电池。整个装置的重量一共才1.2kg[9]，和我们日常背包的重量也差不多，对于患者来说还是比较轻便的。

不过，这已经是改良过的2代版本了，1代版本的电池比2代个头大，重量重，一套的总重量为2.7kg，足比2代要重上1.5kg[9]，5斤多的设备背起来确实是不小的负担。

一项小型试验的结果也表明，患者从1代TTFields更换到2代后，对治疗的依从性明显提高，操作错误导致的警报提醒次数也减少了。根据患者的自我报告，他们普遍觉得2代TTFields在外出时携带更加方便，而且设备内部风扇产生的噪音更小，让他们的睡眠质量得以改善[10]。

听起来似乎很简单的样子，不过，也不是说患者确诊了GBM之后就可以随意买一套带上。因为，“帽子”如何放置在头上是有讲究的，对疗效影响很大。

对于新诊断为GBM的患者，研究人员建议在手术和（或）同步放化疗完成后几周进行MRI，根据MRI影像中患者的头型、肿瘤的位置和大小变化这些数据，通过配套软件系统来汇总分析，建立一个与患者情况相同的虚拟头部模型，然后模拟出一个能最大限度控制肿瘤生长，最适合患者的个性化“帽子佩戴方式”[11]。

头部模型，换能器阵列和模拟肿瘤治疗区域的电场分布及强度[9]

对于复发性GBM患者来说，步骤也是类似，只不过要先确定复发肿瘤最活跃的肿瘤细胞的区域范围，而且对于之前接受过抗血管生成药物治疗的患者，还要格外注意他们是否有一些“治疗后遗症”，例如高血压和血栓，避免电场产生刺激[11]。

说了这么多，不知道大家get到TTFields的神奇之处了吗~当然，除了装置本身，TTFields能成为独挑第四种抗癌新技术大梁，被指南推荐的治疗方法，还是因为它能够让患者有生存期的获益。

两项早期的小型试验分别在对替莫唑胺有抗性的复发性GBM患者[12]和新诊断的GBM患者[13]中进行。在复发性GBM中，同类患者的历史对照中位总生存期（OS）为29.3周，而试验中10名使用了TTFields的患者达到了62.2周。

新诊断GBM患者的试验结果也是类似，仅使用替莫唑胺治疗的患者历史对照中位OS为14.7个月，试验中同时配合TTFields的患者，则超过了39个月！

佩戴TTFields的患者（图片来源：Novocure.com）

在之后的一项关键的III期随机对照试验中，接受TTFields治疗的复发性GBM患者中位OS为6.6个月，接受化疗的患者则为6.0个月，两组患者的1年生存率均为20%，TTFields组患者的严重不良事件发生率更低（6% vs. 16%），认知和情绪的改善更明显，生活质量更好[14]。基于此，TTFields获得了FDA在2011年的首次批准。

与临床试验结果相比，TTFields的真实世界数据居然还要好得多，在美国2011年-2013年间登记在案的457名复发性GBM患者中，中位OS为9.6个月，1年和2年的存活率都是临床试验结果的2倍多（1年：44% vs. 20%；2年：30% vs. 9%）[15]！

相对于情况更复杂，病情更凶险的复发性患者来说，初次诊断的患者，临床试验中不同治疗组的结果对比就更明显了。

2015年，一项III期试验结果发表在JAMA杂志上，共有695名患者参与了试验，他们以2:1的比例接受TTFields与化疗联合治疗，或是化疗单独治疗。在前315名患者达到最短18个月随访期时，由于试验结果已经足够说明TTFields的有效性和安全性，这项试验被提前终止了。

与单独化疗相比，联用TTFields将患者的中位OS从15.6个月提高到了20.5个月[16]。随之而来的，当然是FDA的第二次批准。

到了2017年年底的时候，研究人员又发表了完整的随访期数据[17]，与中期分析结果类似，联合治疗组的中位OS达到20.9个月，长于化疗组的16个月。2年生存率从31%上升到43%，5年生存率更是从5%一跃升至13%。联合治疗组的死亡风险比单独化疗组要低37%。研究人员们上一次发现GBM患者生存率有如此明显的提升，还是10多年前，联合使用放化疗的时候。

JAMA为研究结果所配的视频截图

在试验中，患者们被要求每天佩戴TTFields的时间在18个小时以上（依从性≥75%*24小时），而之后的一项分析显示，每天佩戴时间越长，患者们的生存获益或许就更多！在分析中，依从性＞90%，也就是佩戴时间超过21.6小时的患者，中位生存期能够达到24.9个月，5年生存率29.3%[18]！

再看今年刚刚结束的第十六届亚洲神经肿瘤大会（ASNO）年会，在会议上，研究人员公布了TTFields联合化疗用于新诊断GBM患者的全球III期临床试验中，亚洲（韩国）人群亚组的分析数据[19]。

与单独化疗相比，联合TTFields不仅让患者的中位无进展生存期和总生存期都显著延长（6.2 vs. 4.2个月；27.2 vs. 15.2个月），而且不良反应的发生率还更低。从生存率上来看，联合治疗组一年和两年生存率分别为95.6%和60%，远高于单独化疗组的73%和30%。这说明，无论是患者自身，还是整个患者群体，接受TTFields治疗都会有更多的获益。

与整个全球试验的全体患者相比，从这个分析中，可以看出亚洲患者有能够从TTFields治疗中获益更多的趋势（全体中位总生存期20.9 vs. 16.0个月；韩国患者中位总生存期：27.2 vs. 15.2个月）。

一系列研究都显示了TTFields带给GBM患者的新的希望，去年，TTFields已经在中国香港地区获批上市，目前在大陆地区也被授予了创新医疗器械资格，递交了上市申请，中国的GBM患者或许也将在不久的将来迎来新的疗法。

图片来源：pixabay.com

除此之外，今年的5月，FDA还批准了TTFields联合化疗作为不可切除的，局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤的一线治疗方案，这也是15年来，FDA首次批准的间皮瘤新疗法[20]。

算起来，TTFields已经上市了近10年了。现在，除了GBM，它还在其他的癌种中进行着探索。比如说，联合化疗治疗胰腺癌和卵巢癌、联合化疗或免疫检查点抑制剂治疗肺癌，以及联合放疗治疗非小细胞肺癌的脑转移。不但如此，它也搭上了现在大火的免疫治疗的顺风车，在早期研究中，研究人员发现它与PD-1抑制剂联用，有更强的抗肿瘤作用[21,22]。

根据Giladi博士的介绍，除了扩大适应症之外，他们还在继续深入研究电场治疗作用原理，希望能够提升治疗效果，找到最佳的治疗组合，举例来说，像在亚洲人群中，与放疗后相比，在放疗过程中使用电场治疗，疗效要更好一些。而且，作为一种医疗器械，研发人员还尝试对设备本身进行改进，通过放大器增加电场强度，提升疗效。

总的来说，TTFields作为一支“潜力股”，还有很多能做的，相信在未来，这个第四种抗癌新技术或许还会带给我们更多的惊喜。

参考资料：

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[2] Stupp R, Hegi M E, Mason W P, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J]. The lancet oncology, 2009, 10(5): 459-466.

[3] Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M J, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 352(10): 987-996.

[4] Gilbert M R, Wang M, Aldape K D, et al. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial[J]. Journal of clinical oncology, 2013, 31(32): 4085.

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[6] Gilbert M R, Dignam J J, Armstrong T S, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8): 699-708.

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[19] JNO Award Presentation, Tumor Treating Fields plus temozolomide for newly diagnosed glioblastoma – a sub-group analysis of Korean patients in the EF-14 phase 3 trial.

[20]https://www.novocure.com/fda-approves-the-novottf-100ltm-system-in-combination-with-chemotherapy-for-the-treatment-of-malignant-pleural-mesothelioma/

[21] Giladi M, Voloshin T, Shteingauz A, et al. The antitumor activity of alternating electric fields (TTFields) in combination with immune checkpoint inhibitors[J]. 2016.

[22] Uri Weinberg, Ori Farber, Moshe Giladi, et al. LUNAR - A phase 3 trial of TTFields in combination with PD-1 inhibitors or docetaxel for second line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). DOI: 10.1158/1538-7445.AM2017-CT 071