上海有机所张新刚组Nature Chem.：“驾驭”二氟卡宾

副标题：基于过渡金属对二氟卡宾反应性的调控实现不同氟烷基对芳香化合物的可控性引入

二氟卡宾是重要的化工中间体，其制备路线成熟，被大量用于合成含氟材料，如特氟龙（Teflon）。从有机合成路线设计上来看，如果二氟卡宾具有类似于传统非氟卡宾中间体的反应多样性，将会是一个重要的合成子，可广泛应用于高效合成具有特殊性能、结构各异的含氟医药、农药和材料分子。然而，二氟卡宾固有的亲电性却使其反应类型相当有限，并且活泼的反应性也使其难以应用于可控的有机合成反应（图1）。因此，如何“驯服”并“驾驭”二氟卡宾这匹“野马”，通过反应性调控实现其在有机合成中的广泛应用，一直是有机氟化学中一个颇具挑战性的问题。

图1. 二氟卡宾的反应类型及用途。图片来源：Nat. Chem.

从理论上分析，过渡金属同二氟卡宾络合后将会改变二氟卡宾的电子云分布，从而为其反应性调控提供可能性。对于金属二氟卡宾化学的研究可以追溯到40年前。但是，已知分离的过渡金属二氟卡宾络合物都表现出反应惰性，金属二氟卡宾参与的催化循环反应鲜有报道，业界缺乏相关理论的认识和理解，以至于一直没有实现将金属二氟卡宾应用到已经广泛使用的催化偶联反应中。直到2016年，中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组利用钯作为催化剂发现了首例金属二氟卡宾参与的催化偶联反应（MeDIC）（Org. Lett., 2016, 18, 44），并实现了首例大宗廉价氟化工原料一氯二氟甲烷的高效催化转化（Nature Chem., 2017, 9, 918，点击阅读相关）。

受到上述工作启发，该课题组首次利用改变中心过渡金属价态实现二氟卡宾反应性的调控，使二氟卡宾在不同的金属价态下具有亲核或亲电反应性，进而实现不同含氟化合物的催化可控性合成（图2）。

图2. 基于不同价态钯二氟卡宾的反应性质进行的反应设计。图片来源：Nat. Chem.

基于这一概念，他们利用钯作为催化剂，以简单易得的BrCF₂PO(OEt)₂作为二氟卡宾前体，实现了对芳基硼酸化合物的选择性氟烷基化；通过对反应条件的精细调控，可以实现四种含氟化合物的可控性合成，包括二氟甲基、四氟乙基芳香化合物、芳基二氟甲基以及芳基四氟乙基酮类化合物。该系列金属二氟卡宾参与的可控性催化偶联反应，官能团兼容性优秀，可以对复杂生物活性分子进行选择性氟化（图3）。

图3. 底物拓展与复杂分子的后期氟烷基化修饰。图片来源：Nat. Chem.

更为重要的是该氟化方法还可以对同一药物进行选择性地后期氟修饰，以及通过一锅法同时合成不同含氟化合物，实现对农药分子的改造，这是其他合成方法很难做到的，从而为新药研发提供了高效简便方法（图4）。

图4. 生物活性分子的高效后期氟烷基化修饰。图片来源：Nat. Chem.

该课题组还通过基元反应以及关键金属反应中间体的分离对机理进行了详细研究，结果表明亲核和亲电型的 [Pd]=CF₂物种均同时存在于反应体系中；其中他们首次分离了零价钯二氟卡宾络合物[Pd⁰]=CF₂，并证明了其具有高度亲核性，可以与水分子发生质子化反应。这是目前发现的唯一一个可以与水发生质子化的金属二氟卡宾物种。而二价钯二氟卡宾络合物[Pd^II]=CF₂则具有亲电性，可以与水发生水解反应生成CO（图5）。

图5. 反应机理研究。图片来源：Nat. Chem.

进一步，他们与美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Kendall N. Houk课题组合作，通过对[Pd⁰]=CF₂的质子化，反应中不同中间体的转金属过程、二氟卡宾插入过程、羰基插入过程以及还原消除过程进行理论计算，发现不同竞争过程存在着能量差异，解释了可以通过调控二氟卡宾浓度以及反应温度能够实现不同氟烷基选择性调控的原因（图6）。

图6. DFT计算研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

该工作首次通过钯金属完成了二氟卡宾亲核与亲电反应性调控并可调控地用于有机合成中，实现了对二氟卡宾的“驾驭”。通过钯金属的价态调控，使亲核和亲电型钯二氟卡宾（[Pd]=CF₂）共存于同一反应体系中，并能够控制催化循环选择性生成不同反应产物。该系列发现为钯二氟卡宾参与的催化偶联反应奠定了重要理论基础，为理解其他金属二氟卡宾化学提供了新的视角，也为二氟卡宾反应性的调控开辟了新的路径。该工作近期发表在Nature Chemistry 上。中科院上海有机所有机氟化学重点实验室的张新刚研究员和美国加州大学洛杉矶分校的Kendall N. Houk教授为共同通讯作者，中科院上海有机所博士生付夏平和Houk教授课题组访问学者薛小松博士为共同第一作者，其中Houk教授和薛小松博士负责理论计算部分，中科院上海有机所为第一通讯单位。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Controllable catalytic difluorocarbene transfer enables access to diversified fluoroalkylated arenes

Xia-Ping Fu, Xiao-Song Xue, Xue-Ying Zhang, Yu-Lan Xiao, Shu Zhang, Yin-Long Guo, Xuebing Leng, Kendall N. Houk, Xingang Zhang

Nat. Chem., 2019, 11, 948–956, DOI: 10.1038/s41557-019-0331-9

导师介绍

张新刚

https://www.x-mol.com/university/faculty/15617

Kendall N. Houk

https://www.x-mol.com/university/faculty/843