经由芳基硫盐的芳环选择性构建碳-三氟甲基/碳-氧键

近年来，复杂小分子的后期官能团化越来越受到合成化学家们的重视。使用这一策略，可以从相对复杂的结构出发，快速构建多样化的具有潜在药物活性的分子，可以避免为了向特定结构的特定位点引入官能团而从头合成。德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter（点击查看介绍）课题组长期致力于这一领域的研究。近年来相继发展了芳环直接氟化、胺化和氧化，这些方法得到各种位置异构体会给分离纯化带来一定的不便。2019年该课题组发表在Nature 上的一篇论文，为这一领域实现的重要突破 ^[1]（点击阅读详细）。通过选择性的引入含硫基团，并进一步的衍生化，可以快速的向复杂小分子引入双键、三键、芳环等官能团。最近，该课题组又连续在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表研究论文 ^[2,3]，通过光致氧化还原实现了经由芳基硫盐的芳环选择性碳-三氟甲基/碳-氧键的构建。

Tobias Ritter（左一）及其研究团队。图片来源：Ritter课题组

传统方法构建这类化学键需要从芳基卤化物、芳基硼酸（酯）或芳胺（衍生物）出发，这些底物无法高选择性的从芳环制备；或是采用导向基团定位的策略。而Ritter课题组发展的方法，不仅避免了导向基团的使用，也可以直接从芳环出发选择性的发生后续的反应。例如对于小分子药物氟比洛芬的修饰，通过两步转化可以选择性的在该药物的活性代谢位点引入三氟甲基或羟基，从而有可能提高其代谢稳定性。

该课题组叶飞博士等人研究表明，在钌配合物作为光敏剂时，使用原位生成的CuCF₃溶液，在蓝光照射下可以通过与芳基硫盐的偶联高效的制备一系列三氟甲基的衍生物，类似的使用CuC₂F₅溶液则可以引入五氟乙基。该反应具有很高的官能团兼容性，含杂环的底物也可以顺利完成反应。

而对于碳氧键的构建，桑若诚等人用铱配合物作为光敏剂，使用Cu₂O-H₂O的反应体系，可以快速制备一系列的苯酚衍生物。反应中丁二酮肟配体的使用可以抑制反应过程中攫氢去官能团化的发生。类似的，醇也可以作为偶联组分实现芳基醚的制备，CuTC和碱的使用可以减少副产物Ar-TC的生成和提高反应转化率。此外，该作者在研究过程中还发现，使用含氟无机盐也可以实现类似的氟化过程，这一工作也即将发表。

最后，作者对于反应机理也进行了进一步研究并提出了对于两类官能团化反应机理不同的假设。Stern-Volmer荧光淬灭实验表明在三氟甲基化反应中激发态的钌光敏剂被CuCF₃所还原淬灭，而在碳氧键的构建反应中铱光敏剂则是被噻蒽淬灭。由此之后芳基硫盐经历了的单电子氧化过程生成芳基自由基。最终芳基自由基和铜中间体发生氧化连接以及还原消除从而得到相应的产物。

此外，该课题组使用相同的芳基硫盐通过钯催化和光致氧化还原实现了与各种含氮亲核试剂的偶联构建碳氮键，这一工作也在近期发表在J. Am. Chem. Soc.。^[4]

综上，通过经由芳基硫盐的两步转化，Tobias Ritter课题组实现了无导向的选择性碳-三氟甲基、碳-氮以及碳氧键的构建。

导师介绍

Tobias Ritter

https://www.x-mol.com/university/faculty/50250

参考文献：

[1] F. Berger, M. B. Plutschack, J. Riegger, W. Yu, S. Speicher, M. Ho, N. C. Frank, T. Ritter, Nature, 2019, 567, 223-228

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0982-0

[2] F. Ye, F. Berger, H. Jia, J. Ford, A. Wortman, J. Borgel, C. Genicot, T. Ritter, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201906672

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201906672

[3] R. Sang, S. E. Korkis#, W. Su#, F. Ye, P. S. Engl, F. Berger, T. Ritter, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201908718

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201908718

[4] P. S. Engl#, A. P. Häring#, F. Berger, G. Berger, A. Pérez-Bitrián, T. Ritter, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13346-13351

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b07323