“行走”的碳链：首次对映选择性构建远程叔碳中心C-F键

在已发现的元素中，F的范德华半径与H相近，而C-F键比C-H键有着更高的键能和脂溶性，可以提高化合物的疏水性和代谢稳定性，因此含氟化合物在材料科学、农药和医药界向来颇受青睐。然而，构筑C-F键尤其是不对称叔碳中心C-F键仍然存在很多挑战。目前已经发展的策略有：（1）基于α-位预官能团化的烯醇及其等价物进行α亲核氟代、烷基化或芳基化；（2）环状烯烃在催化剂作用下与亲电氟化试剂加成后消除得到烯丙基氟化物，若用亲核试剂捕获加成后活性中间体可得到形式上的双官能团化产物。去年，加州大学伯克利分校的John Hartwig教授课题组通过对来源于苯乙烯氟化物的π-烯丙基铱物种进行亲核进攻，制备了含叔碳的非环烯丙基氟化物（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13125）。尽管这些方法已经可以实现手性叔碳中心C-F键构筑，但都需要预先在底物氟化位点邻近的位点进行预官能团化，每类反应也需要不同类型的底物，这也极大地限制了这些方法的广泛应用。

已报道的合成叔碳中心C-F键的方法。图片来源：Nat. Chem.

自2013年以来，犹他大学的Matthew S. Sigman教授（点击查看介绍）课题组就发现含有1,2-二取代或1,1,2-三取代烯基的醇类（如烯丙醇、高烯丙醇等）可以通过“氧化还原接力（redox-relay）”Heck反应（反应过程被形象地称为“链行走”，chain-walking）来构筑手性中心。基于此前研究和文献报道，他们开始思考是否能以氟代烯基醇为起始物料通过相同策略来构筑叔碳中心C-F键。近日，他们通过努力实现了这一转化，结果发表在Nature Chemistry 上，第一作者为刘建波博士。

Matthew S. Sigman教授。图片来源：犹他大学

细细想来，要实现这种转化存在诸多挑战：（1）氟代烯烃双键有较大的极化，两个碳在核磁上分别在160 ppm和105 ppm附近，这可能导致Heck反应发生在未被氟化的一侧；（2）对于三取代的氟代烯烃，由于F的高电负性和位阻效应，这类底物的反应性可能会大打折扣，而且该课题组已经发现相对富电子的或位阻小的烯烃在Heck反应中速率更快；（3）即使迁移插入可以发生，生成的钯-烷基中间体很可能会发生β-F消除，既不能得到想要的叔碳中心C-F键，链行走过程也会因为产生氟化钯物种导致催化剂失活而终止；（4）氟代烯烃的合成此前也需要较长的步骤，底物的获得并不容易。

Sigman教授课题组经过以上对问题的分解，逐步找到了解决方案。他们首先解决的是氟代烯烃底物的合成问题。通过与F. Dean Toste教授合作，他们开发了一种两步法合成烯丙型氟代烯烃的方法。其次是β-F消除还是β-H消除的问题，结果会直接影响链行走过程。研究人员认为末端引入羟基会弱化β-F消除而加速β-H消除，进一步通过链行走过程生成醛，后者被还原成醇，这样表观上发生的是氧化还原Heck反应。

反应条件优化。图片来源：Nat. Chem.

接下来是底物反应性的问题，研究人员以氟代烯丙醇1a为底物进行反应条件优化。他们发现：（1）与之前研究的氧化还原接力反应使用的溶剂不同，氟代烯烃的Heck反应在甲醇为溶剂时效率最高；（2）添加剂二亚苄基丙酮（dba）能明显加速反应（可延长零价钯中间体的寿命）；（3）之前氧化还原接力反应中常用的铜盐反而对该反应有抑制作用。最后是对映选择性的问题，研究人员很幸运地发现使用一种易得的手性噁唑啉配体PyrOx就能得到很高的对映体比例（e.r. 99:1）。此外，底物的顺反异构不同得到的叔碳中心的手性也是相反的。

研究人员将优化的反应条件应用在多种氟代烯丙醇和芳基硼酸的Heck反应中，发现除了杂芳基硼酸不能反应外，其余的芳基硼酸都能给出很好对映选择性（95:5 to 99:1），其中富电子的芳基硼酸相对于带吸电子基的芳基硼酸的产率较高，这可能与前者的迁移插入速率更快有关；芳基上取代基位置和数量也没有明显的限制，包括卤素和邻位取代的底物也能顺利反应。而含有不同官能团的氟代烯丙醇普适性十分优秀，包括活泼羟基、卤素、对甲苯磺酸酯以及大位阻的环己基都能给出满意的产率和极高的选择性，这说明了钯盐催化剂优越的专一性和稳定性。但值得注意的是有两类底物不能与该体系兼容：一是简单的碱性氨基，因为氨基会与配体竞争；二是苯乙烯氟化物，可能与其较弱的亲核性有关。

底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步扩展该体系底物适用范围，研究人员又合成了氟代高烯丙醇以及双键与羟基间隔更大的醇，结果显示上述氧化还原Heck反应和“链行走”过程依然会发生，虽然产率不是很高，但依然保持很高的对映选择性（3a–3f）。这说明该方法可实现对映选择性构建远程叔碳中心C-F键。

底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

为了探明机理，首先要回答的一个问题是：氟代烯烃与其对应非氟代烯烃在结合催化剂和迁移插入中的反应性有何差别？这直接决定之后的链行走过程是否发生。研究人员首先用等摩尔量的氟代烯烃4a和对应的非氟代二取代烯烃4b在同一反应体系中反应，发现两个底物都能很好地转化为相应的氧化还原Heck反应产物，富电子的非氟代烯烃4b迁移插入速率也更快且早于氟代烯烃4a。该对照实验说明与普通非氟代烯烃一样，氟代烯烃与芳基钯物种发生烯烃双键插入后通过β-H消除生成1,2-双取代烯烃中间体（对于氟代烯丙醇则直接得到烯醇），后者通过“链行走”生成醛（非烯丙醇底物则需要反复“行走”），之后用硼氢化钠将醛还原成醇。同时也说明氟代烯烃相对普通烯烃反应活性要低得多。相比之下，等摩尔量的氟代烯烃4c和非氟代三取代烯烃4d共存的体系中，两个底物都不能发生反应，而4d在Sigman教授课题组之前的反应体系中是可以反应的 ^[1]。结合这些实验现象，研究人员认为三取代烯烃在这个催化体系中作为配体与钯催化剂结合过于稳定，从而抑制了催化剂活性导致不能发生Heck反应；这也说明了底物拓展时含有三取代烯烃的4e以及可与钯配位的氰化物4f也不能反应的原因（当然也有可能是因为其较低的反应活性）。

控制实验。图片来源：Nat. Chem.

结合这些证据，研究人员认为芳基硼酸转金属化后形成的中间体B首先与烯烃可逆地形成配位中间体C，之后发生双键的插入生成活性过渡态D。根据Curtin–Hammett原理，假定B和C能量相近，那么到底是发生迁移插入生成D还是回到起始原料就取决于这两个过程过渡态的能垒差。显然，当底物为氟代烯烃4c时，因其双键较为缺电子第一步的可逆配位动力较弱，然而较普通非氟代三取代烯烃而言，位阻较小的氟代烯烃对应的C到D的能垒更小；非氟代三取代烯烃底物4d的双键虽然电子云密度较大能与催化剂更易发生配位，但因其位阻大而不利于发生迁移插入。因此相比于非氟代三取代烯烃，氟代烯烃更易越过过渡态D的能垒发生迁移插入；另一方面，普通线性非氟代二取代烯烃的配位和插入活性都比氟代烯烃高。立体化学的来源是由迁移插入步决定的，该步骤的发生与底物的电子性质关系不大，金属配体PyrOx的位阻则是决定性因素。

推测的机理。图片来源：Nat. Chem.

总结

Sigman教授课题组提出了一种对映选择性构筑叔碳中心C-F键的策略，研究人员通过逐一分解目标，然后精心思考每个问题的答案，最后创造出较为实用的解决方案，这背后一定与其多年来对氧化还原Heck反应的深耕是密不可分的。这一方法学无疑有益于含氟分子骨架的开发，尤其值得一提是该方法可耐受含卤素底物，而卤素还能继续官能团化，这对于药物研发阶段的化合物库建设非常有用。同时，对于研究者如此逻辑清晰的思维方式，笔者非常欣赏及叹服。

PS：一篇顶刊论文的诞生从来都不是易事，本文尤其如此，第一作者刘建波博士半开玩笑地称之为“最后的挣扎”。X-MOL特别邀请刘建波博士分享他在本文背后的故事，明日奉上，敬请期待。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective construction of remote tertiary carbon–fluorine bonds

Jianbo Liu, Qianjia Yuan, F. Dean Toste, Matthew S. Sigman

Nat. Chem., 2019, 11, 710–715, DOI: 10.1038/s41557-019-0289-7

导师介绍

Matthew S. Sigman

https://www.x-mol.com/university/faculty/1749

参考文献：

1. Mei, T.-S., Patle, H. H. & Sigman, M. S. Enantioselective construction of remote quaternary stereocentres. Nature, 2014, 508, 340-344, DOI: 10.1038/nature13231

https://www.nature.com/articles/nature13231

（本文由峰千朵供稿）