JACS：化学网络结构分析启发下的二萜生物碱Arcutinidine的全合成

具有高度复杂三维结构天然产物的合成策略的设计极具挑战，通过逆合成分析法，减少这些复杂结构中的桥环数量，所产生的并环体系可以启发随后的断键方式。1975年，Corey教授提出了一种格式化的“逻辑”，用于桥环类骨架逆合成，它阐述了识别‘最大桥接环’的优点，通过切断最少的化学键最大程度的简化结构，此外，通过应用二键断裂（即“双环转化”），可以快速降低逆合成方向上的目标分子复杂度，在这方面，环加成反应是不可或缺的。

二萜生物碱是一大类次生代谢物，具有高度复杂的三维结构和调节电压门控离子通道的活性。这些结构非常适合化学网络分析（chemical network analysis），化学网络结构分析可以有力地简化断键方式。2015年，加州大学伯克利分校的Richmond Sarpong教授（点击查看介绍）课题组报道了Corey化学网络分析法在合成乌头碱型（aconitine-type）二萜生物碱中的应用，包括liljestrandinine（1，图1A）。类似的分析也用于了denudatine-type生物碱，如paniculamine（2）和hetisine-type生物碱cossonidine（3）的全合成。在Corey的图形分析的基础上，作者还引入了一种基于Web的图形化算法，以便于识别任意给定结构的最大桥接环。近期，他们又在J. Am. Chem. Soc.上发表文章，将化学网络结构分析应用于确定合成arcutane-type二萜生物碱arcutinidine（4）的策略。这类天然产物包括arcutine（5）、arcutinine（6）和aconicarmicharcutinium（7）（图1B）（目前有人认为，4并非天然产物，而是天然产物5、6、7的皂解产物）。

图1. 代表性的二萜生物碱及其可能的合成关系。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

比这些天然产物骨架更吸引人的是它们的生源合成假设途径。arcutinidine（4）可能是由Hetidine骨架的氧化和重排引起的（图1B）。这种推测的阳离子引发的重排得到了作者2015年报道的计算结果的支持。这些计算结果还表明，在实验室条件下，假设的生物合成的可逆过程也有可能发生（即9到8）；这种转化可以从arcutinine骨架合成出Hetidine生物碱。此外，arcutinidine 中1-吡咯啉的氧化和水解可得到相关的二萜类atropurpuran（10）。因此，arcutinidine的合成可为进一步研究atropurpuran的可能生物合成途径奠定基础，并为其他二萜类生物碱的合成提供方法。值得一提的是，近期，秦勇教授课题组也报道了对4和6的全合成（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 9712–9718），随后李昂教授课题组同时报道了4、5、6的全合成（J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b05818）。

图2. Arcutinidine的逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在考虑4的逆合成方法时，作者希望通过应用多个环加成转化来快速降低结构复杂性。应用化学网络分析法，首先确定了两个最大的桥接环，其中一个是“主”环，另一个是“信封”环（图2）。一个关键的ex-endo键的战略性断开，逆推到前体11。可利用[4+2]双环化转化得到11，这样又逆推至四环化合物12。12可通过二烯体14和亲二烯体13的另一个[4+2]环加成得到，这一反应将形成两个相邻的季碳手性中心。在Diels-Alder反应中，阳离子亲双烯体具有更高的反应活性，但对含氧亲双烯体的环加成反应还没有先例，因此，本文的工作将有助于探索这些杂环阳离子的反应活性。作者期望的oxopyrrolium 13是通过已知的酰亚胺15和甲基烯醇醚16之间的Wittig反应以及随后的傅克环化而产生的。

图3. DA反应的计算化学分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者研究了二烯17和马来酰亚胺18之间的传统的环加成反应（图3）。根据HOMO-LUMO的分析（17的HOMO为-5.6 eV，18的LUMO为-2.4 eV），由于反应碳原子电性不匹配，反应活性和选择性较差。相反，oxopyrrolium 13（-4.3 eV）的LUMO与二烯14（-6.5 eV）的HOMO具有互补极化，将有助于更容易和更具选择性的环加成。

具体合成路线如下：酰亚胺15在PPh₃和甲基烯醇醚16条件下，经改进版Wittig反应，得到非共轭烯烃，与DBU反应异构化后为所需的马来酰亚胺（18）。18与二烯化合物（17）进行环加成，得到的环加成产物在双键氢化后是可分离的，得到所需的异构体20。但由于环加成效率低下，作者放弃了这一合成路线。因此，作者将注意力转向双烯oxopyrrolium 13，酰亚胺18在TfOH条件下，经傅克环化反应产生了关键的三环中间体19。19在AlCl₃条件下和二烯14经Diels-Alder环加成反应，得到了四环化合物22，含两个新的相邻季碳中心。22包含了几乎所有arcutinine中的碳原子，并且可以实现克级规模制备。

图4. 化合物12的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

22经Rh/Al₂O₃和H₂还原环己烯双键，再用BF₃•OEt₂和Et₃SiH对半缩醛胺进行还原，得到酰胺23。然后用LiAlH₄将酰胺基还原成相应的胺。同时，还原过程中还得到了二级醇，该醇羟基随后被重新乙酰化，得到了胺12。

使用TMSI对12进行高度选择性的单脱甲基化反应，使愈创木酚24能够进行氧化去芳构化，从而得到二烯，该二烯可用来合成[2.2.2]双环。在加入原位生成的丙烯酸铅（IV）后，化合物24进行了非对映选择性的Wessely型氧化，生成了一种掩蔽的二酮中间体（25），并附加了丙烯酸酯亲二烯体。加热后，经分子内[4+2]环加成反应得到了[2.2.2]双环11，作者继续构建最后的C-C键来完成arcutinidine骨架。在秦勇教授合成atropurpuran的启发下，作者试图利用一种还原性的C-C键形成反应，即频哪醇偶联的方法。内酯11在甲醇中溶解后，得到了[2.2.2]双环的双酮和双环桥上内酯的开环产物。在同一锅中，加入SmI₂使一个羰基还原去除，另一个还原为C9羟基。在此阶段，乙酸酯在微波条件下溶剂解，随后DMP氧化得到二酮26。SmI₂偶联得到了所需的六环二醇（27），它具有完整的arcutinidine骨架，27的结构由X-射线晶体分析予以确证。

图5. arcutinidine（4）的全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

[2.2.2]双环27中的高张力双键还原得到饱和的arcutinidine母核（28）。用InCl₃和Ph₂SiHCl对邻二醇28进行处理后，C10羟基消除，随后另一烯丙位-C9羟基脱氧得到烯烃29。LiAlH₄还原甲酯，然后Mukaiyama水合，在C10重新安装叔羟基，得到二醇30。30中苄基在Pearlman催化剂的乙酸中氢解，再经N-氯化得到31。一级醇甲磺酰基化生成32，在DBU和NaI条件下加热32，得到具有环外烯烃的亚胺33。该亚胺通过SeO₂烯丙位氧化，得到arcutinidine（4）及其C15 差向异构体（34）。

总结

Richmond Sarpong课题组报道了acrutane型二萜生物碱的全合成。其合成方法受到化学网络结构分析的启发，通过环加成反应使目标化合物的三维结构快速简化。本文报道的合成对相关同源物acrutane（5）、arcutinine（6）以及atropurpuran（10）的全合成都具有重要指导意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total Synthesis of the Diterpenoid Alkaloid Arcutinidine Using a Strategy Inspired by Chemical Network Analysis

Kyle R Owens, Shelby McCowen, Katherine A Blackford, Sohei Ueno, Yasuo Hirooka, Manuel Weber, Richmond Sarpong

J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b05815

导师介绍

Richmond Sarpong

https://www.x-mol.com/university/faculty/32