Cu-TCPP纳米片消除肿瘤的两大法宝

注：文末有研究团队简介 及本文科研思路分析

光动力疗法（PDT）是基于照射时组织氧和光敏剂（PS）之间发生反应产生¹O₂来实现的，其具有较小侵入性和高选择性，因而在癌症治疗中引起了广泛的关注。然而，氧依赖性、外源光穿透深度有限、治疗效率较低等几个缺陷仍然存在。此外，尽管局部光活化增强了选择性，但对外部光的依赖仍然极大限制了光动力疗法的发展。为了解决关键的抑制作用以及实现选择性肿瘤治疗，各种纳米级O₂释放以及GSH消耗的光动力试剂不断被开发出来，靶向肿瘤微环境（以缺氧、酸性、高浓度H₂O₂和GSH为特征）也已经得到广泛研究。然而目前的策略由于治疗效率低或材料合成复杂，显著影响了其临床应用。事实上，根据Russell机制，在痕量金属离子或酶的存在下可以用氢过氧化物来产生¹O₂，这表明其有可能取代依赖于光和氧气的光动力治疗。

近日，中国科学院长春应用化学研究所的姜秀娥研究员（点击查看介绍）课题组报道了一种超薄二维金属有机骨架——Cu-TCPP纳米片可以在肿瘤微环境中选择性地产生¹O₂并杀死肿瘤细胞。反应机理如下：首先是酸性H₂O₂将TCPP配体过氧化，然后在具有过氧化物酶性质的纳米片和Cu²⁺的作用下被还原为过氧自由基，最后会发生基于Russell机制的自发重组反应，从而生成¹O₂。此外Cu-TCPP还可以通过循环氧化机制消耗GSH。基于以上两大“法宝”，Cu-TCPP纳米片可以高效地、选择性地破坏肿瘤。显然，这种方法有效避免了PDT必不可少的对氧气和外部光刺激的依赖，证明其是克服目前光动力疗法限制的一种有效方式，并将为癌症治疗策略的发展提供有意义的启发和指导。

该成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的第一作者是中科院长春应用化学研究所的博士研究生王超。

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Specific Generation of Singlet Oxygen through the Russell Mechanism in Hypoxic Tumors and GSH Depletion by Cu‐TCPP Nanosheets for Cancer Therapy

Chao Wang, Fengjuan Cao, Yudi Ruan, Xiaodan Jia, Wenyao Zhen, Xiue Jiang

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 9846-9850, DOI: 10.1002/anie.201903981

姜秀娥博士简介

姜秀娥，中国科学院长春应用化学研究所研究员、博士生导师。2005年博士毕业于中科院长春应化所。2006年~2010年先后在德国Bielefeld大学、德国ULM大学及德国Karlsruhe技术研究所从事洪堡学者及博士后研究。2010年加入中科院长春应化所电分析化学国家重点实验室，组建独立科研团队。2013年获“优秀青年基金”资助。主要从事纳米尺度细胞相互作用机制及效应的研究。至今，以第一作者和通讯联系人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Anal. Chem. 等著名刊物发表文章67篇，相关论文被SCI论文引用2900余次。授权发明专利4项，撰写英文专著2章。荣获吉林省三八红旗手（2013年）及全国五一巾帼标兵（2015年）称号。

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科研思路分析

Q：这项研究最初想法是怎么产生的？

A：这项研究产生于一个偶然现象。最初我们用探针探测到Cu-TCPP与过氧化氢在酸性条件下能反应生成ROS，但并不确定是哪一种ROS，以及产生的机理。当时我们的推测是倾向于通过类芬顿反应或者单纯利用纳米酶的性质产生羟基自由基，然而后来当用特异性探针探测到所产生的是单线态氧，这时我们有点懵，直到后来用电子自旋共振完全证实了所产生的确实是单线态氧，这才意识到我们可能发现了一种单线态氧产生的新途径。最后我们选择了将其应用在肿瘤治疗，并取得了不错的疗效，毫无疑问的是，这种机制还可以被广泛用于抗菌、治疗其他疾病等方面。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：要说挑战，还是反应机理方面的探究。一是单线态氧产生的机制。在我们的文章发表之前，大部分的文献报导认为具有类过氧化物酶活性的纳米材料与过氧化氢反应会产生羟基自由基。但是，我们通过不同的谱学表征均证明可以产生单线态氧。为了揭示反应机制，我们假设了多种反应途径，提出种种构思，查阅了大量的文献与专著，利用红外、紫外、荧光、电子自旋共振、X射线光电子能谱、质谱等多种谱学分析方法，从分子水平上揭示了反应过程的各种中间产物，进而揭示了类过氧化物酶纳米材料响应于过氧化氢的反应新机制。

二是消耗谷胱甘肽的机制。最初投稿的时候，文章的主要内容是对单线态氧产生的考察，而对Cu-TCPP消耗谷胱甘肽只是一笔带过，并未深究。这时审稿人给我们出了一个难题，要解释Cu-TCPP消耗谷胱甘肽的路径。于是我们耐下心来，花了三个月的时间解决了这个问题，详细的揭示了铜复合物纳米材料循环消耗谷胱甘肽的机制，据我们所知，这是目前为止最详尽的。