Angew. Chem.：葫芦脲调控的靶向多肽—微管蛋白聚集体促进细胞凋亡

具有空腔结构的大环受体分子（例如环糊精、杯芳烃、葫芦脲、柱芳烃等）可以通过主—客体非共价相互作用来模拟和调控许多生物大分子的结构和功能。其中，微管（microtubule）作为细胞骨架的重要蛋白组分，是由球状α/β-微管蛋白异二聚体以高度动态的方式组装形成的，微管蛋白的聚合和解聚在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着关键作用。其中，以微管蛋白为靶标的生物肽因其可以避免常规化疗药物的细胞毒性和耐药性，已经成为相关药物开发的新途径。因此，通过大环受体和多肽之间的分子组装来调控微管蛋白的聚集行为具有重要的生物意义。

近日，南开大学的刘育教授（点击查看介绍）课题组设计出了一种通过超分子自组装方法构筑的生物调控体系，结合了微管蛋白—微管蛋白之间的二聚化作用、多肽—微管蛋白之间的特异性识别作用、以及主—客体之间的非共价键合作用来有效调控微管蛋白的聚集行为。他们将苄基咪唑基团共价修饰在微管蛋白靶向肽的氮端，成功合成出了多肽客体分子；苄基咪唑基团的引入并不能干扰多肽骨架对微管蛋白的原有靶向能力，同时还为葫芦脲主体分子的非共价结合提供了键合位点。由于苄基咪唑盐和葫芦[7]脲、葫芦[8]脲分子之间分别形成1:1和2:1的主—客体络合物，因此可以对微管蛋白的聚集行为产生不同的影响。电镜实验结果表明，只有在多肽客体分子和葫芦[8]脲的共同存在下，才能够诱导微管蛋白间产生广泛的非共价交联作用，进而使得微管由线性聚合物转变为球形纳米粒子。细胞和动物实验结果也表明，葫芦[8]脲和多肽客体分子能够有效诱导微管蛋白在细胞环境中聚集，从而进一步促进细胞凋亡和抑制肿瘤生长，并最终获得高效的抗肿瘤效果。同时，对比实验显示，由于苄基咪唑盐和葫芦[7]脲之间形成的是1:1的主—客体络合物，因此结合了葫芦[7]脲的多肽客体分子并没有给出明显的细胞毒性。

因此，作者通过大环受体分子对多肽客体的选择性键合行为，提供了一种简便的超分子方法来调控蛋白—蛋白之间的相互作用，进而在细胞和动物水平上对蛋白的生物功能产生了不同的影响；同时，当在该体系中引入其它特定的靶向基团后，类似的蛋白—蛋白相互作用调控手段也可以为其它相关疾病的治疗提供全新的超分子策略。

相关研究成果发表在国际著名化学期刊Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是南开大学化学学院的张瀛溟副教授，第一学生作者是硕士研究生刘江华，生物实验和蛋白结构模拟实验分别得到了南开大学生命科学学院喻其林副研究员和化学学院文欣副教授的支持。值得一提的是，这也是该研究团队继2018年首次报道利用环糊精光驱动微管蛋白可逆组装的工作之后（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8649），在微管蛋白的超分子组装调控方面再次取得重要研究进展。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Targeted Polypeptide-Microtubule Aggregation with Cucurbit[8]uril for Enhanced Cell Apoptosis

Ying-Ming Zhang, Jiang-Hua Liu, Qilin Yu, Xin Wen, Yu Liu

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201903243

导师介绍

刘育

https://www.x-mol.com/university/faculty/11804

课题组链接

http://supram.nankai.edu.cn/

（本稿件来自Wiley）