真菌窗烷型杀虫活性倍半萜酶学合成新机制

草地贪夜蛾（fall armyworm, Spodoptera frugiperda）是一种杂食性害虫，可引起如水稻、小麦、玉米和棉花等多种重要农作物严重病害。该害虫具有适生范围广，迁飞距离远，繁殖能力强等特点，造成近100个国家严重的农业经济损失，是联合国粮农组织全球预警的跨国界迁飞性农业重大害虫之一。我国农业农村部公告今年一月份草地贪夜蛾已由东南亚侵入云南和广西，在不足六个月时间内，至今已蔓延到18个省（区、市），严重威胁我国农业及粮食生产安全。

从微生物代谢产物中发现具有显著杀虫活性的天然药物，是开发和创制新型绿色生物农药的有效途径之一。前期的生物活性研究表明，真菌来源的全新骨架类型的penifulvin类倍半萜对草地贪夜蛾的幼虫具有专一性的杀伤（penifulvin A 160 ppm的剂量即可引起74%的死亡率），因此，该类化合物被天然产物的权威综述性杂志Nat. Prod. Rep.评价为最具开发价值的创新型生物农药之一。目前，该类化合物的化学全合成已有报道，但是其生物合成途径，特别是独特的[5.5.5.6]-氧化型窗烷环的酶学构建过程却一直未知。

近日，西南大学药学院邹懿教授（点击查看介绍）课题组通过比较基因组学分析，体内基因敲除结合化合物喂养和体外酶活生化验证等实验，克隆了penifulvin A（1）的完整生物合成基因簇，鉴定了一个全新的倍半萜环化酶（PeniA）、一个多功能的细胞色素P450氧化酶（PeniB）和一个具有严格位置选择性的黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的单氧化酶（PeniC）参与了[5.5.5.6]-氧化型窗烷环的形成。其中，PeniA催化线性的法呢基化焦磷酸前体环化为独特的角三环型倍半萜骨架silphinene（6），PeniB在此骨架上罕见地连续催化了多步氧化反应（从化合物6到化合物14）。通过启动子优化策略，在模式菌株构巢曲霉中完整重构了penifulvin A的合成途径并实现了高效的异源生产。目前，该课题组已通过生物酶工程与合成生物学方法，在[5.5.5.6]-氧化型窗烷环结构上创制了新型的penifulvin类衍生物，这为后续筛选和开发高效低毒的抗草地贪夜蛾生物农药奠定了良好的基础。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是西南大学药学院博士研究生曾海春。该项研究得到了国家自然科学基金委面上项目、中央高校基本业务费重点项目、西南大学生物学“双一流”建设项目以及“聚贤工程”人才启动项目等基金资助。邹懿教授还受到国家海外高层次人才青年项目以及重庆市留学生创新创业计划重点项目支持。

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Unprecedented [5.5.5.6]Dioxafenestrane Ring Construction in Fungal Insecticidal Sesquiterpene Biosynthesis

Haichun Zeng, Guoping Yin, Qian Wei, Dehai Li, Yi Wang, Youcai Hu, Changhua Hu, Yi Zou

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6569-6573, DOI: 10.1002/anie.201813722

邹懿博士简介

邹懿，1983年12月生，博士，教授，博士生导师。2013年于上海交通大学微生物代谢国家重点实验室获微生物学博士学位。2014年-2017年，在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）从事博士后研究工作。2017年6月，通过西南大学“聚贤工程”人才引进加入药学院担任教授一职。主要研究方向为真菌来源的药用天然产物合成生物学与生物酶工程。近几年来，以通讯作者和第一作者（含共第一）身份在包括Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Chem. Biol., J. Am. Chem. Soc., Chem. Rev., Org. Lett. 等杂志上发表文章数篇。相关研究工作不但被化学/药学/生物学领域的权威综述性杂志Nat. Prod. Rep.遴选为年度研究热点报道，而且被国际著名的生物医学论文评价系统F1000 Prime评为杰出论文而被强烈推荐。2018年入选中组部第十四批海外高层次人才青年项目。2019年入选重庆市第三批学术技术带头人（药学）。目前担任《药学学报》青年编委等学术任职。

https://www.x-mol.com/university/faculty/66081