氧化C-C键活化实现羰基化合物的α位芳基化

羰基α位芳基化是一种重要的转化。过渡金属催化的偶联反应可以实现芳基卤化物及其类似物与羰基化合物衍生的烯醇偶联。随后，人们发展了无过渡金属参与的α-芳基化过程，其中涉及烯醇负离子及其等价物与Bi(V)、Pb(IV)、I(III)、S(IV)的亲电芳香衍生物或苯炔反应。N-烷氧基烯胺或烯醇阳离子衍生物与芳基亲核试剂反应也可实现酮的α-芳基化。

最近，维也纳大学有机化学研究所的Nuno Maulide教授（点击查看介绍）课题组报道了一种通过氧化C-C键活化的方式实现无过渡金属催化剂参与羰基化合物α-芳基化的方法。反应过程中涉及1,2-芳基迁移，并可形成全碳季碳中心。体系对于不同官能团均具有良好的兼容性，并可实现不对称反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图1. 羰基化合物α位官能化的方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于前人的工作，Nuno Maulide教授实现了酰胺的亲电活化，他们设想在温和的条件下基于极性反转策略，通过形成烯醇阳离子等价物实现酰胺的α位官能化。研究中作者意外发现（图1b），酰胺β位含有苯基的底物A参与反应产生痕量的未知产物C。机理研究表明，邻近芳香烃对烯烃阳离子等价物B亲核进攻导致其裂解，并产生苯基阳离子中间体D，弱亲核性的三氟甲磺酸根负离子进攻开环导致产物C的形成。作者设想通过这种结构重排的方式发展一种无金属催化剂参与的α-芳基化反应（图1c）。α-二取代酮1可转化为烯醇阳离子等价物F。如果该中间体选择性地形成苯基阳离子中间体G，G进一步被亲核试剂X-进攻开环，便可实现羰基化合物的α位芳基化。

该反应有以下几点需要着重考虑：（1）中间体F容易发生消除，形成稳定的β-芳基-α,β-不饱和羰基化合物3；（2）即便不发生消除，中间体F也会受到溶液亲核分子的直接进攻，形成α位官能化、极性翻转产物2。意识到这些可能的问题，作者选择酮酯类底物开始对氧化C-C键活化反应进行探究，使用商业可得的2-苄基乙酰乙酸乙酯1a作为模板底物，考察不同氧化剂对该反应的影响，最终发现最佳的反应条件为：亚酰碘苯（1.2当量）、MsOH（2.4当量），DCM作为溶剂，室温条件下反应5小时，α位芳基化产物4a的产率为81%（图2）。

图2. 2-苄基取代的1,3-二羰基化合物氧化C-C键活化的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有了最佳的反应条件，作者对底物的适用范围进行考察（图2）。一系列2-苄基取代的1,3-二羰基化合物如酮酯4a、酮酰胺4b、二酮4j及酮腈4h都能顺利反应，以良好的产率得到所需的产物。不同芳香取代基修饰的底物（4i-4n）也都具有良好的兼容性，产率50-79%。作者还尝试了其他亲核试剂，使用pyridine•9HF代替MsOH能以中等产率得到β-氟化产物4o。研究了活泼亚甲基化合物的氧化C-C键活化，作者将注意力聚焦于简单的酮类化合物。烯丙基位修饰芳基取代基的酮衍生的烯醇硅醚也能实现这一转化，形成α位芳基化产物（图3）。甲氧基等给电子取代基具有良好的兼容性（如6d），而吸电子取代基修饰的底物（如p-CF₃6m）产率较低，可能是由于芳基迁移能力下降。该方法还可用于将β,β-二苯基取代的酮转化为相应的产物6n，产率83%，并且仅得到单一的非对映异构体。

图3. 酮衍生的烯醇硅醚氧化C-C键活化的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还初步尝试了这种氧化C-C键活化的不对称反应模式，制备了手性高价碘试剂7，并以烯醇硅醚5a作为底物（图4）进行考察。反应的产率良好，在-78 °C下对映选择性可达70%。

图4. 5a的不对称α位芳基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到的α-芳基酮还可进一步官能化。6a在LiAlH₄存在下发生非对映选择性还原，能以定量的产率得到1,3-二醇8，且为含有邻位手性中心的单一异构体。NH₂NH₂与6a环化可以大于95%的产率得到环化产物吡唑啉9。

图5. 氧化C-C键活化产物的衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Nuno Maulide教授课题组报道了无过渡金属催化羰基化合物的立体选择性α位芳基化反应。他们在温和的条件下使用简单易得的试剂，可有效地实现羰基化合物C-C键的断裂和重组。该工作为羰基化合物的α位芳基化提供了一种简单高效的途径。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

α‐Arylation of Carbonyl Compounds through Oxidative C−C Bond Activation

Jing Li, Adriano Bauer, Giovanni Di Mauro, Nuno Maulide

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201904899

导师介绍

Nuno Maulide

https://www.x-mol.com/university/faculty/44783