电与光的“较量”：苄基铵盐的电化学羧化

羧酸由于在药物分子、聚合物以及食品添加剂中的广泛应用而一直倍受研究者关注，其通常由醇或醛的氧化来合成；此外，利用CO₂作为C1源，通过亲核试剂的羧基化反应进行合成是另外一个重要的方法。四川大学的余达刚教授课题组一直从事以CO₂作为可再生的C1资源参与新型有机合成方法学的研究，例如通过光化学的方法采用自由基策略实现CO₂的化学转化（部分代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15416; Org. Lett., 2018, 20, 190; Org. Lett., 2018, 20, 3049; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13897）。2018年底，他们在可见光的条件下实现了季铵盐1°、2°、3° C-N键的断裂，然后和酮/醛或CO₂发生偶联反应，反应的过程中不需要外加还原剂（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 17338, 图1）。

图1. 可见光促进季铵盐C-N键的断裂。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近日，美国麻省理工学院的Karthish Manthiram课题组通过电化学的方法同样实现了类似底物C-N键的断裂。和光化学的方法相比，反应不需要金属还原剂，不需要外加的碱（光化学方法中加入了碳酸铯），而且反应结束后不需要柱层析分离提纯，经过简单的后处理就能达到极高的纯度，相关的结果发表在ACS Catal.上（图2）。

图2. 电催化季铵盐C-N键的断裂。图片来源：ACS Catal.

作者首先对反应条件进行筛选，他们选取苄基三甲基铵盐（1a）作为模板底物，对电压、电解质、添加剂、电极以及阴离子等条件进行比较，最终确定Pt和C电极分别作为阳极和阴极，电池电压为-4.5 V，电解质为Bu₄PBF₄，阴离子为Br^-作为最优条件。其中值得注意的是，当阴离子不同时，收率具有显著的差别（图3，25-70%；entry 1，17，18，19）。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：ACS Catal.

随后，作者对底物的适用范围进行了考察（图4）。作者在这里仅对1°、2°苄胺衍生的铵盐进行了拓展，并没有3°苄胺的例子。此外，他们还提供了两个有趣的例子——苯胺和苯乙胺的三甲基铵盐，尽管收率比较低，但是都得到了期望的产物。

为了进一步简化反应，作者利用3-苯基苄溴和三乙胺作为底物，一锅法以65%的收率得到了3-苯基苯乙酸产物；他们也将该方法应用到了克量级规模的苄基三甲基铵盐的羧基化反应，收率达到了60%。

图4. 底物的拓展。图片来源：ACS Catal.

图5. 一锅法反应和克量级规模的反应。图片来源：ACS Catal.

最后，作者通过质谱循环伏安法（mass spectrometric cyclic voltammogram，MSCV）观察到了甲苯和三甲胺的信号（m/z = 91和m/z = 58）；并且在以叔丁基苄基三甲铵盐为底物的反应过程中，检测到了叔丁基苄基偶联产物和对甲基叔丁基苯。他们提出了如下的反应机理：季铵盐在阴极得到电子，发生C-N键断裂，形成苄基自由基和三甲胺，苄基自由基进一步在阴极得到电子形成苄基负离子，然后和CO₂发生偶联得到苯乙酸负离子；与此同时，三甲胺在阳极作为电子供体提供电子。

图6. 可能的机理。图片来源：ACS Catal.

总结

Karthish Manthiram教授课题组通过电化学的C-N键断裂/CO₂插入过程实现了苄基三甲基铵盐的羧化。反应无需使用金属作为还原剂，产物无需柱层析便可分离提纯。该方法适用于一系列的1°、2°苄基铵盐，并具有良好的官能团兼容性，为结构多样的脂肪族羧酸和二羧酸的合成提供了一种简单高效的途径。通过和光化学的策略对比，此电化学方法可能在一些情况下会成为光化学方法外的一种替代选择。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Direct Electrochemical Carboxylation of Benzylic C-N Bonds with Carbon Dioxide

Deng-Tao Yang, Minghui Zhu, Zachary J. Schiffer, Kindle Williams, Xiaojie Song, Xiaohui Liu, Karthish Manthiram

ACS Catal., 2019, 9, 4699, DOI: 10.1021/acscatal.9b00818

（本文由有所不为供稿）