《自然》封面：史无前例！迄今最大规模最全面的微生物与人类疾病研究数据发布，糖尿病、早产和肠炎与微生物的关系浮出水面

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今天，奇点糕实在是没什么好铺垫的，只想带大家直奔主题！为什么呢？因为人类微生物组计划第二阶段（iHMP）的结果终于发布啦！

开始于2014年的iHMP，全名叫做综合人类微生物组计划，重点关注微生物与三类疾病：怀孕和早产、炎症性肠病以及前驱糖尿病的关系，有4篇研究分别发表在了今天的《自然·医学》和《自然》杂志上。

而且《自然》杂志还开辟了专栏，汇总了两个阶段人类微生物组计划（HMP）的全部研究成果，以及7篇社论/观点文章/评论文章，足可见对HMP的重视程度。

放张截图，奇点糕可没瞎说

HMP是由美国国立卫生研究院（NIH）在2007年的时候发起的，HMP联盟的成员包含全世界45个顶级的科研院所。在第一阶段，研究人员们聚焦健康人的鼻腔，口腔，皮肤，胃肠道和泌尿生殖道5大部位，从不同的角度描述了其中微生物组成的特点，还开发了新的研究技术和计算分析工具，建立了资源库。

这些研究也为iHMP奠定了基础，它之所以叫做“综合”人类微生物组计划，就是不再像第一阶段一样，把重点放在“组成”上，而是探索了微生物和宿主之间的相互作用，包括免疫、代谢和分子的动态变化，让我们对微生物和疾病的关系能够有更立体、更全面的认识。

哔哔了这么多，接下来，就让奇点糕详细地来介绍一下研究人员们到底发现了什么吧~

炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）是一类自身免疫疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，全世界有数百万人受到IBD的困扰。IBD一直被认为是个“西方病”，在经济欠发达地区不太常见，不过近20年来，亚洲地区，尤其是我国的发病率和发病人数也在快速上升。预计到2025年，就能追平西方国家了[1]。

在iHMP中，研究人员对132名患者进行了为期一年的研究，收集他们的粪便、组织和血液样本，最频繁的频率大概是每两周一次，攒了一年，收集了2965个样本。从这些样本里分析了患者微生物的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和病毒组，还有患者自身的外显子组、表观基因组、转录组和血清学特征[2]。

患者的取样流程和多组学分析项目

总体来说，IBD患者的代谢物多样性不高，与肠道微生物多样性的观察结果相似，可能是因为营养吸收不良、肠道内水分或血液含量增加，或是患者摄入的食物在肠道中停留时间短。尤其值得注意的是，IBD患者肠道中泛酸和烟酸（维生素B5和B3）非常低，它们是与脂质代谢有关的辅助因子，而且烟酸还有抗炎、抗细胞凋亡的功能。

整体上，患者的肠道微生物失调伴随多样性的降低和短链脂肪酸等有益代谢产物的减少。克罗恩病患者存在包括Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia hominis在内的专性厌氧菌的减少，以及以大肠杆菌为代表的兼性厌氧菌的富集。Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae和R. gnavus在IBD患者失调的肠道微生物组中都有所增加。

另外，研究人员还观察到了一些从前没有被发现的差异，例如酰基肉碱水平在IBD患者中大幅升高，它们中也有不少是抗炎物质。

IBD患者相对健康人来说，肠道微生物组的稳定性要低不少，有时候只需要几周，微生物的组成就“面目全非”了，这在健康人中是极罕见的。

在肠道炎症部位，研究人员鉴定出了305-920个与健康人有差异表达的基因，它们与一些微生物的基因存在直接的相互作用，影响细菌细胞结构的完整性、细菌的生长、细菌生活的微环境和细菌的营养摄取。

不同组分之间复杂的相互作用

这些发现在阐明IBD的机制和药物的研发方面都能够起到重要作用。

前驱糖尿病

2型糖尿病在全球有超过4亿的患者，前驱糖尿病或高血糖症是2型糖尿病的“前身”，有高达70%的前驱糖尿病患者最终会发展为正式的2型糖尿病。

研究人员在106名健康人和前驱糖尿病患者中进行了长达4年的研究，大约每3个月采集一次血液样本和鼻腔、肠道微生物样本，再结合他们的血红蛋白A1C（HbA1C）、空腹血糖、葡萄糖耐量和胰岛素抵抗情况进行了综合分析[3]。

他们发现，胰岛素抵抗与较高的炎症水平和脂质代谢的改变有关，一些长链和多不饱和脂肪酸参与其中。影响胰岛素抵抗/胰岛素敏感性的微生物包括Blautia、Odoribacter、Oscillibacter和Pseudoflavonifracter这几个属，代谢产物则包括吲哚乳酸和马尿酸。

胰岛素抵抗（IR）和胰岛素敏感（IS）人群与肠道微生物之间的关联相差很大

呼吸道病毒感染和体重变化会引起上千个特殊分子以及肠道微生物的变化，而胰岛素抵抗患者和健康的，对胰岛素敏感的人对这种变化的响应截然不同。比如说，在呼吸道病毒感染期间，胰岛素抵抗患者炎症反应延迟并且减弱，但肠道微生物变化明显。相应的，鼻腔微生物的变化就很小，而胰岛素敏感的人鼻腔微生物的丰度和多样性都会显著减少。

研究人员鉴定出了数百种在前驱糖尿病发展为2型糖尿病过程中发生变化的分子，可以解释2型糖尿病的发病机制，也可以用作早期筛查。

怀孕与早产

在怀孕期间，母亲的阴道微生物组成会发生改变，4种乳酸杆菌属的细菌会显著增多（L. crispatus、L. iners、L. gasseri和L. jensenii）。不过，阴道微生物组成的改变很大程度上受到种族的影响，欧洲血统的女性，孕妇与非孕妇的组成差异很小，而非洲女性差异最为明显，但有意思的是，非洲女性的阴道微生物多样性始终高于其他族裔[4]。

a：怀孕（上）和非怀孕（下）女性的阴道微生物丰度

b：全部女性以及非洲、欧洲和西班牙血统的怀孕和非怀孕女性的阴道微生物丰度

在怀孕期间，阴道微生物组的代谢能力减弱，有17个代谢途径都变得不那么活跃了，这些变化普遍发生在孕期的前3个月。

这些变化主要是对于足月生产的孕妇，至于早产的孕妇，她们阴道中的L. crispatus水平降低，细菌性阴道炎相关细菌1（BVAB1）、Sneathia amnii、TM7-H1细菌、一组普雷沃氏菌和另外9个分类单位（taxa）细菌水平的升高[5]。它们的升高与促炎因子的水平升高有关，也与维生素D缺乏有关，这一点表明阴道微生物可能介导了维生素D缺乏与早产之间的关联。

与足月生产（左）和早产（右）有关的阴道微生物

早产也同样是个全世界性的问题，每年在不足37周早产的大约有1500万例[6]，是全世界新生儿死亡的第二大原因。早产的原因很复杂，这些微生物、细胞因子和代谢产物的变化都可能作为关键的生物标志物，再结合临床表现，研究人员能够开发出针对特定种族女性的早产风险评估算法，预测并且进行适当的干预。

根据统计，在过去的10年里，有超过17亿美元的资金用于人类微生物组的研究。与投入相比，目前，基于人类微生物组研究的产品，包括用于诊断、治疗等不同目的，它们的价值大约在2.75亿至4亿美元之间，到2024年这一数字预计将增长到7.5亿至19亿美元之间，是一个非常大的市场[7]。

这次研究结果的发布虽然很重要，但人类微生物组的研究还远远没有达到真正的高潮，我们离摸清微生物与疾病的真正关系还有不小的距离。

图片来源：pixabay.com

HMP的前协调员Lita Proctor在评论文章[7]中提出了未来10年，微生物组研究的两条战线。一是数据的标准化，有了标准，研究的结果才能具有更高的可重复性，尤其是多组学介入微生物研究后，研究人员拥有了海量的可参考数据，单说HMP两个阶段的研究，就产生了42TB的数据，它们如何更好地帮助研究人员？数据的标准化是必需的。

另一个就是国际协作，人种、地理环境和生活及饮食习惯的差异，都会对微生物产生不小的影响，有了数据的共享和对比，我们才能对微生物与疾病的关系认识得更加准确和深刻。

至此，历时12年的HMP的两个阶段都结束了，不过，包括我国在内的一些国家开展的微生物组计划还在进行中，我们和微生物，还会有更多更精彩的故事。

参考资料：

[1] Kaplan G G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2015, 12(12): 720-727.

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1237-9

[3] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x

[4] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0465-8

[5] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2

[6] Blencowe H, Cousens S, Oestergaard M Z, et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications[J]. The lancet, 2012, 379(9832): 2162-2172.

[7] https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0