Science：由腈一锅合成手性伯胺，关键是——做点“无用功”

α-二级取代的手性胺类化合物在化学及生物合成和医药领域具有重要作用。但目前制备这类化合物通常需要采取繁琐的N-保护基修饰/去保护步骤以及必要的酸性、氧化和还原条件，这些过程除了导致总收率低外，还会产生大量的副产物以及对映/非对映混合物。一个突破性的成果是2016年K. Yeung等人发现亚胺可以在手性铜催化剂作用下与联烯反应，对映选择性地制备α-取代的手性胺（图1A）（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 11912），但要求底物必须是N-芳基保护的亚胺，除此之外保证底物的纯度和稳定性也存在一定困难，这样得到的N-芳基保护的手性胺需要在剧烈条件下才能去保护，因此大大限制了其应用。

为了克服以上不足，近日美国波士顿学院的Amir H. Hoveyda教授（点击查看介绍）课题组报道了以廉价易得的腈类出发，在Cu-氮杂卡宾复合物的作用下和联烯、联硼酸频哪醇酯（B₂(Pin)₂）形成烯丙基亚胺中间体f（图1B），随后可分别通过螯合机理或非螯合机理被聚甲基氢硅氧烷（PMHS）或硼氢化锂还原，最终得到两种光学纯度很高的高烯丙基伯胺g和h（图1B）。这种直接转化的“一锅法”发表在Science 上。腈类通常作为配体且相对惰性，在笔者印象中，这也是腈类化合物与碳基亲核试剂进行催化对映选择性反应的首次报道。

图1. 多组分对映选择性合成α-二级取代的手性胺。图片来源：Science

The Hoveyda Group。图片来源：Boston College

众所周知，多组分反应最大的挑战在于如何精确调控各子反应的顺序，这就要求研究人员要对反应机理有深刻的理解。作者对反应条件进行筛选。毫无疑问，第一步是联烯与Cu-NHC复合物形成的烯丙基-Cu复合物对腈的氰基加成形成亚胺中间体（iv）。研究人员也发现如果没有B₂(Pin)₂存在，由于失去了硼酸酯的位阻效应，新生成的亚胺还会再发生一次烯丙基化得到双加成产物8。其次，对亚胺的还原必须快于烯烃的异构化。碱对于形成Cu-H复合物（vi）和切断Cu-N键（v）非常关键，同时由于烯丙位的H具有较强的酸性，在强碱（如叔丁醇钠）作用下可能会发生双键异构化，因此需要采用相对温和的碱。最后，亚胺的还原是在硼酸酯的辅助下进行的，涉及C=N键与-B(pin)的螯合作用，因为非鳌合状态下的亚胺并不能被Cu-H复合物还原，由此也解释了非对映选择性的来源，负氢只能从螯合构成面的最小位阻处进攻。这其中还有个疑问：Cu-H复合物的生成速度远快于Cu-B(pin)物种，为何第一步反应依然能实现？

问题的关键在于t-BuOH和PMHS的存在，加入足够量的这两种廉价试剂使得所生成的Cu-H复合物参与了一个看似“做无用功”的循环（nonproductive side cycle），即使生成了Cu-H复合物（vi）也会立刻被体系中醇所部分淬灭，转化成相应的LCu-Ot-Bu（i），如此循环（i→vi→i）。正因这一循环的存在，才使得Cu-B(pin)中间体有机会积累至相对较高浓度并与联烯反应（ii→iii），Cu-B(pin)参与反应后，Cu-H复合物便参与亚胺的还原。也就是说，较高活性的催化剂暂时被抑制，直到需要的时候才表现活性，研究人员把这一过程称为“延迟催化（delayed catalysis）”，具体的催化循环机理展示在下图中。

图2. 延迟催化机理研究。图片来源：Science

经过一系列的配体筛选，研究人员发现下图所示配体phos-3对实现该转化最有效，可能是由于富电子的双烷基膦有利于增强Cu-H复合物的还原性。在溶剂筛选时，他们还发现叔丁醇优于甲醇，因为甲醇在加速Cu-N键解离的同时也会很快与生成的Cu-H复合物反应，以至于Cu-H复合物的浓度过低。从下图可以看出，在优化的条件下芳基或烷基取代的高烯丙基胺的分离收率多超过60%，完全为syn选择性，e.r.值大于93.5：6.5，且与芳基上取代基的电性、位阻无关，芳香杂环如吲哚、噻吩和具有配位性的吡啶也不影响选择性。在所展示的底物中，双键异构化的副产物均小于8%。同时，研究人员也通过密度泛函理论（DFT）计算解释了对映和非对映选择性的来源。过渡态I展示了该转化的第一步，即对映选择性，Cu-B(pin)复合物从位阻较小的一侧（氰基背后）进攻。过渡态III则表明得到的C=N→B鳌合物通过Cu-H复合物从位阻最小的一面还原，产生非对映选择性。

图3. syn构型高烯丙基胺合成和立体化学起源。图片来源：Science

从机理上看，syn产物的生成依赖于C=N→B鳌合中间体。研究人员想到，如果利用Lewis酸阻断这种鳌合作用，负氢将遵从Felkin-Anh模型加成到亚胺上，从而得到anti构型产物。通过筛选发现，以phos-2为手性配体，Cu-Mes为催化剂，Al(OTf)₃和LiBH₄为Lewis酸-金属氢化物组合，反应可以大于50%的收率得到全anti 构型的高烯丙基胺，双键异构化的副产物低于2%。有了这个基础，研究人员尝试了(+)-tangutorine的不对称全合成：syn型高烯丙基胺12在Pd(OAc)₂的作用下消除硼酸酯得到烯烃13，后者与吲哚-3-乙醛14发生还原氨化，在碱性条件下发生内酰胺化得到15；经过筛选几种RCM催化剂，他们发现Mo-1能使双烯15高效环化生成16，后者通过类似Pictet-Spengler反应及脱保护就完成了(+)-tangutorine的合成。

图4. syn构型高烯丙基胺的合成和(+)-tangutorine的合成。图片来源：Science

总结

Amir H. Hoveyda教授发展了一种通过多组分反应制备α-二级取代的手性高烯丙基胺类化合物的方法，该反应无需任何保护基修饰和去保护步骤，可以通过调节反应条件控制反应中间体的鳌合状态，进而立体发散性地合成syn或anti 构型的产物，并将其成功应用到(+)-tangutorine的高效合成中。反应的关键在于创造性地引入一个看似“做无用功”的循环，暂时性地抑制较高活性的催化剂，使其在需要时才表现活性，完成“延迟催化”。由此我们也可以发现，设计有机化学反应成功的背后离不开对反应机理的深刻理解。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Delayed catalyst function enables direct enantioselective conversion of nitriles to NH₂-amines

Shaochen Zhang, Juan del Pozo, Filippo Romiti, Yucheng Mu, Sebastian Torker, Amir H. Hoveyda

Science, 2019, 364, 45-51, DOI: 10.1126/science.aaw4029

导师介绍

Amir H. Hoveyda

https://www.x-mol.com/university/faculty/2140

（本文由峰千朵供稿）