Nature：从“搅局者”到“带路党”，季碳中心指导的复杂萜烯合成

季碳中心普遍存在于天然产物（如萜烯类）和药物分子中，对于天然产物的生理活性或药物的代谢稳定性具有重要影响。萜烯类天然产物具有独特的多环稠合结构，部分分子虽然不具备丰富的反应活性官能团（如羰基、烯基、羟基等），但基于多环骨架的结构刚性，其具有良好的生物活性。更有趣的是，有时具有相同骨架的同类萜烯，仅仅因为其官能团不同而发挥截然不同的生理作用。例如，conidiogenone（9）在圆弧青霉菌（Penicillium cyclopium）发酵过程中孢子产生具有关键作用；conidiogenone B则能杀灭甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）；而conidiogenone C却拥有纳摩尔级的细胞毒活性。如果能通过一种通用的策略完成这类分子的多样性合成，将有利于促进药物的发现。然而对于合成化学家来说，季碳中心在合成中十分具有挑战性，这种挑战也让有机合成化学家开发出了很多种创造性的方法和策略，比如，涂永强教授发展了用苯硫基辅助的半频哪醇重排构筑季碳化合物13（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 4456）。总的来说，这类萜烯由于缺乏可用的官能团，在合成时更是难上加难，因此往往需要预先修饰官能团，由此导致合成步骤不够经济。

图1. 具有季碳中心的代表性天然产物和药物。图片来源：Nature

事实上，被不少人视为合成“搅局者”的季碳中心本身还有“带路党”属性，它的存在可促进某些结构的构建，如通过Thorpe–Ingold效应提高环化反应的速率、通过位阻效应提高反应选择性。Thorpe–Ingold效应是指当分子亚甲基上的两个氢原子被大体积的烷基取代后，该处内角被压缩，从而有利于分子链末端两个反应基团靠近而成环。比如，化合物14的α-选择性去质子化和16的α-选择性重氮化则是利用季碳中心的位阻效应来实现位置选择性（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5007）。

图2. 季碳中心驱动的反应。图片来源：Nature

基于季碳中心在合成中的特殊作用，近日美国芝加哥大学的Scott A. Snyder教授（点击查看介绍）课题组发展了一种利用季碳中心高效合成萜烯类化合物的方法，他们充分利用分子中的每一个季碳中心以指导其他季碳中心的构建，无需引入过多的官能团，由此简化分子的合成过程，并通过这一策略完成了conidiogenone家族化合物的高效模块化合成。相关工作发表在Nature 上，共同第一作者为Snyder组博士生胡鹏飞（Pengfei Hu）和Hyung Min Chi博士。

Conidiogenones家族化合物拥有共同的稠合四环骨架，其中包括四个季碳中心。经过大量的逆合成分析，他们认为蓝色标注的季碳是关键，可以通过它来引导其他三个季碳（黑色）的形成。他们从起始原料酮18出发，利用季碳的位阻效应选择性地氧化为α,β-不饱和烯酮19，后者利用Thorpe–Ingold效应促进环化构筑20中的第二个季碳。再次利用20中季碳的位阻效应选择性地烷基化后进行分子内Heck反应可产生第三个季碳，作者分析体系中可能存在两种Pd(II)中间体22和23之间的平衡，两者均无法进行β-H消除，由此可被氧亲核试剂捕获得到24，这种通过Pd(0)/Pd(II)催化循环，从非活化C(sp³)-Pd(II)中间体出发形成C-O键的方法尚无报道先例；随后通过NHK反应组装侧链25后，利用Thorpe–Ingold效应进行还原性的分子内Heck反应就完成第四个季碳中心的构筑，调整27分子骨架的氧化态可完成conidiogenones的全合成。

图3. 季碳中心指导的conidiogenones合成分析。图片来源：Nature

实践是检验理论正确与否的唯一标准。作者从酮18开始，区域选择性烯醇化后用IBX氧化形成烯酮19；19在Baran还原偶联的条件下（Fe(acac)₃+PhSiH₃）得到双环酮20；20烷基化后转化为三氟甲磺酸烯醇酯21，再在Pd(OAc)₂催化下环化后被nBu₄NOAc捕获，再水解得醇31，值得一提的是，这也是首次实现Pd催化C-C/C(sp³)-O键形成的串联反应；31 Dess-Martin氧化成醛32后在手性噁唑啉磺酰胺配体的参与下发生NHK反应，原位TMS保护基修饰可得到35；然后在Hermann催化剂作用下发生还原性Heck偶联/氢化得四环稠合中间体37；最后通过IBX氧化得到conidiogenone B，10环氧化/苯硒酚钠还原得到conidiogenone，L-selectride选择性还原羰基又得到conidiogenol，一切都按照设想按部就班地进行。同样的，conidiogenone C和D的合成遵循类似的路线，只需预先通过mCPBA氧化/Cp₂TiCl₂参与的自由基环化/MOMCl保护基修饰构筑双环中间体39和40。

图4. Conidiogenones家族化合物的具体合成路线。图片来源：Nature

小结

全合成就像一场复杂的战争，除了扎实的战术训练外，更重要的是战略上的思考。Scott A. Snyder教授课题组重新认识到季碳中心在多环、多季碳的天然产物合成中的特殊战略地位，认为它不仅不是合成的难点和障碍，反而是促进反应和调节选择性的重要手段。同时，他们也坦言，这或许不是最佳的合成路线，但是却具有相当的普适性，尤其是在萜烯类化合物的合成上有很大潜力。另外，他们认为这一思想或许还可以扩展到其他复杂天然产物的合成中（如下图所示）。

图5. 季碳中心指导的多样性合成。图片来源：Nature

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Quaternary-centre-guided synthesis of complex polycyclic terpenes

Pengfei Hu, Hyung Min Chi, Kenneth C. DeBacker, Xu Gong, Jonathan H. Keim, Ian Tingyung Hsu, Scott A. Snyder

Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1179-2

导师介绍

Scott A. Snyder

https://www.x-mol.com/university/faculty/692

（本文由峰千朵供稿）