Science：合成突破极限——史上最小环糊精

在食品、医药、日用品、化工产品中都有广泛应用的环糊精（Cyclodextrin，CD）是很常见的一类低聚糖，通常由6~8个D-葡萄糖单体通过α-1,4糖苷键连接形成大环结构。这种大环结构内腔疏水而外围亲水，可以作为主体分子来捕获较小的客体分子，而且这种主客体相互作用还可通过对于环糊精羟基的简单化学修饰而调控，因此环糊精及其衍生物在环境化学、超分子化学、材料科学领域也吸引着研究者的目光。

基于α-环糊精（淡蓝色）的聚轮烷自我修复材料。图片来源：Chem ^[1]

尽管大到由35个葡萄糖单体组成的CD35已经得到表征，但只有4个单体的CD4（4）甚至极限小的CD3（3）是否存在一直是学术界悬而未决的谜题。因为位阻和张力的因素，之前很多科学家（如French和Sundararajan）甚至断言CD6将是环糊精的极限 ^[2-3]。不过，1994年Watanabe等人通过化学手段合成了CD5（2），算是初步“怼”了一把上述极限论断 ^[4]。那么，还有没有可能再进一步，合成CD4甚至CD3呢？

常见的CD6-CD8与被认为不可能存在的CD3和CD4的构象区别。图片来源：Science

近日，日本关西学院大学的Hidetoshi Yamada等人，创造性的通过在吡喃葡萄糖的O-3和O-6位引入桥环，平衡其平伏型和直立型构象，由此合成了史上最小的环糊精分子——CD3和CD4。相关结果发表在Science上。

Yamada Hidetoshi Group。图片来源：Keansei Gakuin University

构象控制的α-糖苷化

从结构上看，CD3和CD4都通过重复的α-1,4-糖苷键首尾连接，因此如何高选择性地α-糖苷化是实现这类分子合成的关键点。起初研究人员尝试了邻二亚甲基苯基连接吡喃葡萄糖的O-3和O-6位，形成双环化合物5的构象被限制为³S₁，吡喃环上所有取代基采取直立键形式，这样在屏蔽β面的同时α面也会受到C-2位苄氧基的干扰。因此，对氧鎓离子中间体加成的立体选择性极大地受到温度和醇位阻的影响。当引入EDB基团形成更大的桥环后，作者从核磁共振氢谱中可以看到吡喃糖在两种极端构象¹C₄和⁴C₁中的平衡关系，且与异头碳上取代基无关。基于这种性质，化合物8与醇在Suzuki糖苷化条件（Cp₂ZrCl₂、AgClO₄和4Å分子筛）下能够以非常高的立体选择性得到α-糖苷化产物。

灵活的构象对α-糖苷化的影响。图片来源：Science

CD3和CD4的合成

作者对O-3和O-6被“锁定”在同一个方向的葡萄糖衍生物20进行双醚化得到EBD连接的桥环化合物23，后者在InBr₃作用下断裂起“锁定”作用的保护基，同时β-专一性地在异头碳上引入芳硫基，再去乙酰化便可分别得到24和9-β，两者分别通过O-2烯丙基化和氟化再转化为18和19。18的C4位羟基与19可在Suzuki糖苷化的条件下得到二聚体17，正如上面分析的一样，由于EBD的存在，17为高度α-选择性，这一点也通过对17去烯丙基化和EBD保护的产物25进行核磁分析而证实。17分别通过LiAlH₄去乙酰化和氟化转化为两种关键的二聚体15和16，此时再进行第二次Suzuki糖苷化便可得到四聚体14，将后者异头碳上巯基转化为F后，通过第三次Suzuki糖苷化在分子内构筑α-糖苷键就能得到环状化合物13。作者还特别说明，这一糖苷化反应重复性很差，17次尝试中只有6次重复成功。13再经过消除EBD和烯丙基就完成了CD4的合成。核磁共振分析显示，CD4的构象在⁴C₁和²H₁之间存在平衡，吡喃环是扭曲的，且比那些大体积的环糊精更加平坦。

CD4的合成路线。图片来源：Science

在此基础上，CD3的合成则简便很多。二聚体19和单体15通过Suzuki糖苷化后，再将芳硫基转化为氟得到三聚体28，后者去乙酰化后通过分子内Suzuki糖苷化得到环状三聚体21。21通过消除烯丙基和EBD便完成CD3的合成。核磁共振分析显示，H-5的化学位移比CD6-8环糊精中的要偏向低场，可能是其处于O-5的去屏蔽区。X射线单晶衍射分析还发现，CD3上三个吡喃糖的构象是不同的，其中两个处于⁵S₁，另一个处于⁴C₁和^oH₁之间的平衡状态，并且原子间距离O-4、O-5及H-5也很小，如果再考虑到三个O-5上的孤对电子的话，那CD3的空穴不太可能再能容纳任何分子了。

CD3的合成。图片来源：Science

总结

在很多时候，我们都会限制分子的构象以精确地控制反应的选择性，但是今天Hidetoshi Yamada教授反常规地创造了一种新的方法使分子的构象更加灵活，可高立体选择性地构筑α-糖苷化产物，并应用该方法学实现了史上最小环糊精CD3和CD4的化学合成，进一步突破了最小环糊精的极限，并通过多种表征手段揭示了其结构特征。作者同时预测，这两种分子可能在催化反应或金属有机框架结构中得到重要的应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Conformationally supple glucose monomers enable synthesis of the smallest cyclodextrins

Science, 2019, DOI: 10.1126/science.aaw3053

参考文献：

1. Self-Healing Materials Formed by Cross-Linked Polyrotaxanes with Reversible Bonds. Chem, 2016, 1, 766-775, DOI: 10.1016/j.chempr.2016.09.013

2. The Schardinger dextrins. Adv. Carbohydr. Chem., 1957, 12, 189–260. DOI: 10.1016/S0096-5332(08)60209-X

3. Conformational studies on cycloamyloses. Carbohydr. Res., 1970, 13, 351–358, DOI: 10.1016/S0008-6215(00)80592-3

4. The stereoselective synthesis of cyclomaltopentaose. A novel cyclodextrin homologue with D.P. five. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 1921–1924, DOI: 10.1016/S0040-4039(00)73196-0

（本文由峰千朵供稿）