烯丙基Ni催化剂一箭双雕：无需预官能化的去氢化和环烯基化

通过高活性的烯醇化底物来进行碳-碳键的构筑是有机合成方法学常用的思路。而在该反应类型的研究进展中，利用烯醇金属化物和卤代烯烃交叉偶联（图1A）进行α-烯基化反应可以获得非常有用的β,γ-烯酮结构。Saeguasa和Kende通过Pd催化非活化烯烃和烯醇硅醚的偶联同样能构筑该结构（图1B）。但已有的这些方法都需要对底物进行预官能化，因此发展一种可以直接实现非官能化烯烃和酮的偶联方法十分必要（图1C）。通过这种方法构筑全合成中常出现的碳环，有机化学家可以利用更为广泛的底物前体以及拥有更高的步骤经济性，大大提高了α-烯基化反应的实用性。

美国耶鲁大学化学系的Timothy R. Newhouse教授（点击查看介绍）基于之前的Pd催化羰基去氢化工作，发现烯丙基前体可以作为氧化剂促进β-氢消除反应，猜测烯丙基-过渡金属催化剂能够促进去氢环烯基化反应。基于Ni催化剂可促进迁移插入过程，且能有效抑制Tsuji-Trost烯丙基化反应的特性，他们设计了烯丙基-Ni催化剂来进行该反应，并提出了该反应的反应机理（图1C）：首先是通过底物1去质子化然后与烯丙基Ni物种发生转金属化，生成烯丙基-Ni的烯醇化物4，再发生烯醇碳对烯基的迁移插入形成烷基镍物种5，进而发生β-氢消除生成目标产物2。Ni(0)在烯丙基前体的氧化加成下生成催化剂活性物种3，由此完成催化循环。使用Ni催化剂也可使催化剂的成本进一步降低，与此同时，Newhouse教授根据该烯丙基-Ni催化剂的催化特性设计了酮的α,β-去氢化反应。

图1. 研究背景以及本文的工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近日，该课题组在J. Am. Chem. Soc.上发表文章，报道了烯丙基-Ni催化羰基化合物的α,β-去氢化反应以及氧化型酮的环烯基化反应，可称“一箭双雕”，这是首例第一行过渡金属催化羰基化合物的α,β-去氢化反应。其中，Ni催化的α,β-去氢化反应相比于传统的Pd催化过程具有更广的底物适用性以及更好的经济性；氧化型酮的环烯基化反应则提供了一种利用非活化酮构建稠合、桥连以及螺环双环烯酮的方法，具有较好的底物适用性，相比于之前的预官能化策略具有更好的经济性。

在条件筛选中（图2），作者考察了不同过渡金属催化剂以及碱对反应的影响，发现Ni催化剂（NiBr₂(dme)）、大位阻碱（LiCyan）和ZnBr₂混合具有最好的催化活性。作者在底物适用范围的拓展（图3）中，不仅证明了各种取代基修饰的脂肪酮、酯、腈、和酰胺底物都具有良好的产率和Z/E选择性，环酮、酯、酰胺等类型的底物在Zn(TMP)₂的作用下也能取得良好的产率。

图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图3. 羰基化合物α,β-去氢化反应的底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还以几乎相同的反应条件对酮的氧化型环烯基化反应进行底物适用范围的考察（图4），只改变碱和添加剂（Zn(TMP)₂作为碱，ZnBr₂作为添加剂）。他们发现使用ZnBr₂添加剂是提高反应效率以及扩展底物适用范围的关键。在底物拓展中，作者证明了该反应可选择性合成六元环，不同于之前报道的Pd催化反应的五元环选择性。此外，作者不仅证实了该体系可实现烯基和羰基α位不同官能化的螺环与稠环底物的高效催化转化，也证明对于构筑天然产物中常出现的桥环核心骨架也具有很高的催化活性。值得注意的是，在作者进行底物拓展时，得到的产物均为外型的顺式环化产物，没有发现烯基异构化产物，这种较高的选择性相对于以往Pd催化的同类反应是一个巨大的优势。

图4. 氧化型酮环烯基化反应的底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了了解该反应中碳-碳键形成的催化机制，作者设计了对照实验。在没有Ni催化剂的参与下，反应没有发生β-氢消除，但得到了产率较低的环化产物12（图5b），说明烯醇化锌可能是构筑碳-碳键的前体。在先加入Zn盐、再加入Ni催化剂的分步反应中（图5c），作者得到了目标产物2i，但产率较低。在烯醇化镍为中间体的反应中（图5d），作者也仅得到了较低产率的目标产物2i，说明反应可能经历了烯醇化锌促进的环化过程，随后再进行Ni催化的β-氢消除反应，但也无法排除烯醇化镍的迁移插入过程。

图5. 对照实验和机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Timothy R. Newhouse教授课题组通过巧妙使用烯丙基前体作为氧化剂，利用烯丙基Ni作为催化剂，一箭双雕，完成了羰基化合物的α,β-去氢化反应以及酮的氧化型环烯基化反应。该工作使用更为廉价的第一行过渡金属催化剂，在催化性能上战胜了以往Pd催化的同类反应，具有更广泛的底物适用范围，展现了高效构筑天然产物关键骨架的潜能。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Allyl-Nickel Catalysis Enables Carbonyl Dehydrogenation and Oxidative Cycloalkenylation of Ketones

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5669, DOI: 10.1021/jacs.9b02552

导师介绍

Timothy R. Newhouse

https://www.x-mol.com/university/faculty/1301