心好累也能治？还用RNA治？还是吸入给药？

朋友，你是否：记忆力减退或者注意力不能集中？肌肉酸痛？不伴红肿的关节疼痛？休息后精力不能恢复？体力或脑力劳动后连续 24 小时身体不适？（p.s.超过六个月以上）

图片来源：xywy.com

过去的一年，我们会说：心好累；但是在今年，不要怪自己内心不够强大了，你可以说自己不幸罹患“慢性疲劳综合征（Chronic fatigue syndrome CFS）”！

慢性疲劳综合征发病机制尚不明确（或者说，这到底算不算病）[1]，但是已经有“特效药”啦——Rintatolimod，它的词根是imod，即免疫调节剂，根据此类药中文名惯例，我暂名它为雷他莫德。

雷他莫德的结构是：poly(I):poly(C12U)，即次黄嘌呤（I）与胞嘧啶（C）构成的双链RNA（dsRNA），其中每隔12位引入一个尿嘧啶（U）。

我猜很多人一开始看到这个结构时也是崩溃的.....这个结构是怎么回事呢？在常规的AT/CG碱基配对以外，次黄嘌呤（I）在体内可以按G来识别，与C配对，由于相较于CG配对少了一组氢键，氢键强度间的关系为AU=AT>IC>IU[2]。所以雷他莫德是一个不稳定的dsRNA。

雷他莫德不是反义核苷酸，其滥觞于上世纪60年代：默克（Merck）的科学家发现poly(I):poly(C)的dsRNA有促进干扰素的分泌（调节免疫功能）的作用[3]，但毒性很大。70年代中期，在约翰霍普金斯（JHU）读博后的威廉姆·卡特（William A. Carter）发现了低毒性的poly(I):poly(C12U)，后来他成立了Hemispherx Biopharma来开发这个药。

目前研究人员认为是TLR3（Toll样受体-3）识别了poly(I):poly(C12U)，进而促进了干扰素的分泌，调节免疫功能。但具体机理还不明确（因为TLR3敲除并不影响poly(I):poly(C)的效果）[4]。

此外，这个药物的递送途径也很有意思，居然是鼻腔吸入，走肺部给药途径。上一个这么做的非呼吸道疾病药物好像是辉瑞悲剧的胰岛素......根据专利（WO2010114169 A1），载体是聚羧乙烯（carboxyvinyl polymer，CVP），做递送的同学们看到这个有没有什么想法？

说到这个新奇的给药途径，就要谈谈雷他莫德与FDA超过20年的纠缠[5]。早在97年雷他莫德就在加拿大被批准，此时它的适应症是提高HIV患者的免疫力，需要静脉注射。在07年时，雷他莫德向以慢性疲劳综合征为适应症向FDA提出申请，但反复的因为各种实验缺陷问题没被批准（目前FDA认为安全性合格了）。而要以CFS为适应症的话，递送方式肯定还需要优化（因为心好累每天来一针，不久就变成肉好痛了），因此雷他莫德在10年采用了吸入式给药。但专利里这个给药途径目的并不是治疗CFS，而是作为流感疫苗。因此有人批评Hemispherx Biopharma“为药找病”。Anyway，由于FDA允许雷他莫德对部分患者采取实验性用药，所以目前也积累了一些病例，Hemispherx Biopharma也试图通过患者集团游说FDA批准（“给FDA写信，告诉他们你用了雷他莫德后感觉多好！”）。

虽然我个人对CFS的治疗保留意见，但雷他莫德的结构与机制还是非常有意思的。目前随着TLR8结构的解析（另一种识别dsRNA的Toll样受体），CpG序列对免疫功能促进作用研究的大热，或许这类非序列特异的RNA也会有大放异彩的一天！

[1] http://daily.zhihu.com/story/7639882

[2] J. Phys. Chem. B2011, 115, 8569–8574

[3] The Journal of Immunology 178.8 (2007): 5200-5208.

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Rintatolimod

[5] http://www.drugs.com/history/ampligen.html

（本文由 北地郡 供稿）