从手性DMAP到DMAP-N-O带来的新发现

注：文末有本文科研思路分析

酰基转移是自然界和有机合成中常见的转化，其中手性DMAP是常见的不对称酰基转移催化剂。自1996年，Vedejs和Fu小组分别报道中心手性和面手性的DMAP催化剂以来，手性DMAP催化剂得到了极大的发展，各种中心手性、面手性、螺手性和中心手性的DMAP陆续报道，且在许多不对称酰基转移反应中得到了很好的应用。然而，手性DMAP均是以氮作为亲核位点，如果将手性DMAP变为手性DMAP-N-O，其亲核位点就变为氧，将带来新的发现和机遇。

手性催化剂的设计与合成是不对称催化反应研究的核心问题之一。近日，河南师范大学郭海明教授（点击查看介绍）课题组设计合成了一类手性DMAP-N-O酰基转移催化剂，并用于O-酰基吖内酯的不对称Steglich重排反应中，取得了高达97%的ee值。该研究工作以DMAP-N-O的氧为亲核位点，突破了手性DMAP以氮作为亲核位点的思维局限，将为后续手性DMAP-N-O类催化剂的发展奠定基础。

该手性DMAP-N-O酰基转移催化剂，以廉价易得的L-脯氨酸为手性源，在吡啶环的C3位引入L-脯氨酰胺片段，结构易修饰，合成简便，且含有N-H键作为氢键给体。

将该手性DMAP-N-O与其还原产物对比，可以发现将手性DMAP变成手性DMAP-N-O可能会对催化效果产生较大的影响。

值得一提的是，C4-叔丁基取代噁唑碳酸酯，因其位阻太大，其不对称Steglich重排无人报道。而作者所发展的DMAP-N-O能取得不错结果。

在机理研究方面，通过HRMS分别监测到酰氧基吡啶正离子和吖内酯的烯醇负离子；交叉实验验证了该Steglich重排仍然是分子间酰基转移；将酰胺的N-H进行甲基化后，产物的ee值急剧下降，说明该酰胺N-H起到了氢键给体的作用。基于上述实验和文献中的相关研究，提出了可能的反应机理。

该成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，文章的实验部分主要由河南师范大学硕士研究生张业飞完成，郭海明教授和谢明胜副教授为共同通讯作者。

该论文作者为：Ming-Sheng Xie,* Ye-Fei Zhang, Meng Shan, Xiao-Xia Wu, Gui-Rong Qu, and Hai-Ming Guo*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chiral DMAP-N-oxides as Acyl Transfer Catalysts: Design, Synthesis, and Application in Asymmetric Steglich Rearrangement

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2839, DOI: 10.1002/anie.201812864

导师介绍

郭海明

https://www.x-mol.com/university/faculty/20138

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是如何产生的？

A：我们在合成手性核苷时，使用了手性DMAP催化剂（Org. Lett., 2018, 20, 1212.）。当时就想设计一种新型手性DMAP催化剂。

根据亲核性顺序：4-吡咯烷基吡啶PPY > DMAP，说明吡咯烷基是强给电子基；3,4,5-三氨基吡啶>PPY，说明C3位氨基也能增强吡啶亲核性。

如果在DMAP的C3位引入强给电子的吡咯烷基，就能进一步增强吡啶的亲核性；而L-脯氨酸中也含有吡咯烷片段，且能与胺反应生成种类多样的L-脯氨酰胺。将两个吡咯烷叠加，就设计出了氨基酸衍生的DMAP催化剂。

实验过程中，意外发现手性DMAP-N-O能更好催化不对称Steglich重排反应。

Q：意外发现的过程是什么？为什么会用3-溴-4-硝基吡啶氮氧为起始原料？

A：最初我们使用3-溴-DMAP与L-脯氨酰胺偶联，没有产物生成。分析可能原因是：给电子的二烷基氨基使S_NAr反应活性更低，且脯氨酰胺的位阻较大。

通过查阅文献：3-溴-4-硝基吡啶氮氧，因硝基和氮氧的双重拉电子作用，能够活化C3位的溴。我们以3-溴-4-硝基吡啶N-O与L-脯氨酰胺偶联，再经硝基变氯，可得3-氨基-4-氯吡啶氮氧，再进行还原/胺化或胺化/还原，可得3,4-二氨基DMAP催化剂。

在进行Steglich重排反应的条件筛选时，当使用2,6-二异丙基衍生的DMAP时，其ee值有39%。

有一次实验，ee值出现波动，升高到70% ee。通过对比试验排查出原因是：在3-氨基-4-氯吡啶与吡咯烷反应制备3,4-二氨基吡啶时，由于该反应体系温度较高（140 度、封管反应），反应管中存在空气，使得3,4-二氨基吡啶被部分氧化成3,4-二氨基吡啶氮氧，该催化剂中混有的3,4-二氨基吡啶氮氧使反应ee值升高。

意外发现：3,4-二氨基吡啶氮氧的催化效果更好，能给出77%的ee值。随调整催化剂合成路线，将3-氨基-4-氯吡啶氮氧直接进行胺化反应，可到3,4-二氨基吡啶氮氧，比原设计的手性DMAP的合成路线还缩短了1步。