Science：挑战[4+1]环加成？要用“双核”镍催化剂

碳环（包括碳杂环）化合物在自然界的生命活动中扮演了重要角色，比如作为能量来源的糖类、细胞复制的原料碱基、调节代谢的甾体类激素等等。另外，从人类赖以生存的外部环境看，衣食住行医大多会涉及来自石油化工领域的碳环化合物。碳环的构建向来是合成化学家钟情研究的领域。Diels-Alder反应、Nazarov环化反应、Robinson成环反应、关环复分解（ring closing metathesis，RCM）反应、Simmons-Smith反应以及各类杂环（吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、黄酮、喹啉等）合成的反应，丰富了[4+2]、[3+2]、[2+2+1]和[2+1]等成环的方法学。然而，[4+1]类反应鲜有报道，实现这个反应必然要使用到1,3-丁二烯和高活性的C1物种，C1物种通常是卡宾。但是从量子力学的角度来讲，卡宾（单线态的亚甲基）的孤对电子会与丁二烯上填满的φ1轨道产生闭壳排斥作用（closed-shell repulsion），从而导致反应趋向于能量更优的[2+1]环化而生成烯基环丙烷。既然这种协同机制不可实现，那么分步策略，即先生成烯基环丙烷后发生1,3-重排形成烯基环戊烯是否可行？遗憾的是，科学家经过大量研究发现，这种重排的活化能高达50 kcal/mol，需要超过300 ℃的高温才能实现。

图1. 卡宾与1,3-丁二烯发生[4+1]反应是电子禁阻的。图片来源：Science

但是这种分步合成环戊烯的方式并非没有可取之处，在合适的C1物种和催化体系下转化可能会加速进行。近日，美国普渡大学的Christopher Uyeda（点击查看介绍）课题组实现了双核镍催化剂催化亚乙烯基卡宾和1,3-丁二烯的[4+1]环加成，该方法通过1,1-二氯烯烃在锌粉条件下还原形成C1合成子亚乙烯基卡宾，对分子间及分子内的反应均适用。反应在C2对称的手性配体下可以高选择性地诱导分子内的环加成反应。相关工作发表在Science 上，第一作者为You-Yun Zhou博士。

图2. You-Yun Zhou博士（左）与Christopher Uyeda教授（右）。图片来源：Purdue University

图3. 双核镍催化亚乙烯基卡宾和丁二烯的[4+1]环加成反应。图片来源：Science

该研究的灵感来自于之前他们完成的一项工作：1,1-二氯乙烯被锌粉还原成活性的亚乙烯基镍化合物Ni₂(C=CHR)后，在双核镍催化剂[ ^iPrNDI]Ni₂(C₆H₆)作用下与烯烃发生[2+1]反应生成亚甲基环丙烷化合物，值得注意的是，这个转化机理是分步的。因此，Uyeda等人设想如果将简单烯烃换成1,3-丁二烯或许有可能通过分步反应实现形式上的[4+1]环加成构筑环戊烯类化合物。经过一系列的催化剂筛选，他们最终发现只有在双核催化体系（2 Ni(dme)Br₂ + L4）中才能实现高效转化，体系中未出现[2+1]环加成的副产物，也没有出现产物异构化的现象，而单核催化体系（Ni(dme)Br₂ + L5-L9）均不反应。更有意思的是，生成的烯基环戊烯产物不会发生环外双键异构化。

随后，研究人员在优化的反应条件下进行底物适用范围的考察。带有多种官能团如硝基、硫醚、环氧基、三氟甲基、氰基、酯基和硼酸酯的1,1-二氯烯烃底物都能与体系兼容，未取代的1,3-丁二烯或最简单的二氯乙烯也能很好地实现转化。

图4. 1,1-二氯烯烃底物的扩展。图片来源：Science

对于不对称的1位取代、2位取代、1,2-双取代和1,3-双取代的丁二烯，反应理论上会产生环外双键的Z/E异构现象。结果显示，反应得到的烯烃立体选择性都比较高，尤其是1,3-双取代的丁二烯普遍能达到9:1至>20:1的高立体选择性（35-40）。

图5. 环外双键的立体选择性。图片来源：Science

得到的烯基环戊烯产物也能实现多种转化，比如经过n-BuLi去质子化后对FeBr₂配位可得到六取代的二茂铁络合物（42），对开发新型的铁催化剂具有潜在的应用；经硼氢化-氧化或者氢化后能转化为多取代的环戊烷（43和47）；苯基二氯乙烯底物和2-硅氧基二烯反应可生成环戊烯酮（45）。更有意思的是，这种方法还能应用在分子内反应构筑稠环体系（49-53），若在手性配体L10的参与下还能实现高对映选择性的环化，有望实现相关天然产物或药物结构的高效构建。

图6. [4+1]环加成反应的应用。图片来源：Science

回到机理探讨上来，这种转化会不会是之前猜测的先生成烯基环丙烷、再发生重排产生的呢？

为了验证这一猜想，研究人员合成了两种烯基环丙烷化合物60和61，然而在同样的催化体系下并没有生成预想的环戊烯41。另外，他们也验证了Zn单质对实现催化循环非常重要，因为在没有单质Zn的存在下，反应必须用过量的催化剂才能实现转化。结合之前研究[2+1]的机理和上述对照实验，研究人员提出以下机理：首先催化剂[NDI]Ni₂Cl与1,1-二氯乙烯氧化加成，随后在Zn存在下进行第一次单电子还原，产生氯代烯基镍物种64，64第二次被Zn单电子还原后再发生C-Cl键氧化加成生成Ni₂(vinylidene)(Cl) 65；之后65与1,3-丁二烯以η⁴ 的方式进行配位，经迁移插入生成金属杂环中间体67，还原消除后得到烯基环戊烯产物。这种反应途径同样得到理论计算的支持。

图7. 机理研究。图片来源：Science

总结

Christopher Uyeda教授团队突破[4+1]环加成反应电子禁阻的限制，以双核镍催化剂实现了亚乙烯基卡宾和1,3-丁二烯的[4+1]环加成反应，由此实现了烯基环戊烯结构的高效构建。其关键在于双核镍催化剂中的两个镍原子中心在C-C键形成的过程中可以协同稳定亚乙烯基卡宾与1,3-二烯形成的π体系。该反应还可借助手性配体实现对映选择性的环化，在天然产物及药物分子重要五元环结构的构建中具有潜在的应用。

PS，最后暴露年龄地无关感慨一下，看到“双核”，笔者第一时间想到的却是“哈维+伊涅斯塔”，有同感的请举个爪……

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic reductive [4 + 1]-cycloadditions of vinylidenes and dienes

Science, 2019, 363, 857-862, DOI: 10.1126/science.aau0364

导师介绍

Christopher Uyeda

https://www.x-mol.com/university/faculty/159

（本文由峰千朵供稿）