计算驱动的有机合成：无金属参与的烯烃的吡啶-全氟烷基双官能团化新方法

吡啶环是一类重要结构单元，广泛存在于天然产物、药物分子和功能材料中。另外，含氟基团因具有改变化合物亲油性、调节代谢等作用，在医学和新药开发中作为重要的药效基团。因此，同时将吡啶环和含氟基团引入一个目标化合物，在合成化学上具有重要意义。烯烃官能团化是一种高效的引入官能团方法。目前烯烃的吡啶-全氟烷基化往往需要光或过渡金属催化参与，适用范围受到各自特点的限制。发展一些简单有效的方法，实现烯烃的吡啶-全氟烷基双官能化是一个重要的课题。

近日，南京大学化学化工学院黎书华（点击查看介绍）课题组利用量子化学计算结合实验研究的策略发展了一种基于4-氰基吡啶-硼自由基的烯烃的吡啶-全氟烷基化新方法（图1），相关成果发表在英国皇家化学会期刊Chemical Science上。

图1. 4-氰基吡啶-硼自由基诱导的烯烃的吡啶和全氟烷基化

2016年，黎书华课题组和朱成建课题组合作, 利用理论计算结合实验研究发展了“双路易斯碱协同均裂硼-硼键”产生吡啶-硼基自由基的方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 5985）。2017年，黎书华课题组计算表明，吡啶-硼自由基既可作为硼自由基参与还原反应，也有碳自由基的活性。与程旭教授合作发展了一种新的、无需金属试剂参与的合成4-取代吡啶的方法（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 3904-3910）。2018年，黎书华课题组进一步实现了吡啶硼自由基诱导的醛/1.1-二芳基烯烃还原偶联（Chem. Sci., 2018, 9, 3664-3671）和羧酸活性酯的脱酸烷基化反应（Chem. Commun., 2018, 54, 11534-11537）。在前期工作基础上，最近黎书华课题组通过计算预测，吡啶-硼自由基有可能催化全氟烷基卤代物中碳-碘（或溴）键均裂产生全氟烷基碳自由基，随后全氟烷基碳自由基可以与烯烃加成形成新的烷基自由基，产生的烷基自由基如果与吡啶硼自由基偶联则可形成烯烃的全氟烷基-吡啶化产物（图2）。

图2. 计算提出的4-氰基吡啶-硼自由基诱导的烯烃的吡啶-全氟烷基化

在理论计算反应机理的基础上，该工作利用4-氰基吡啶-硼自由基的碳自由基性质，实验条件优化实现了4-氰基吡啶-硼自由基的烯烃的全氟烷基-吡啶双官能团化。其中，4-氰基吡啶-硼自由基同时作为全氟烷基卤化物碳卤键均裂催化剂和吡啶前体，对一系列的烯烃实现了多种不同全氟烷基和吡啶双官能团化（图3和图4）。同时，通过自由基钟、HRMS和氟谱等证实了计算所提出的反应机理。此外，作者还将该方法成功地应用于复杂天然产物分子和药物相关分子的结构修饰。

图3. 全氟烷基卤化物底物的普适性

图4. 烯烃底物的普适性

总结

在前期工作的基础上，作者利用4-氰基吡啶-硼自由基的碳自由基性质，提出了基于4-氰基吡啶-硼自由基的烯烃的吡啶-全氟烷基化新方法，拓展了吡啶硼自由基在合成化学中的应用。该方法无需光、过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与，具有较好的底物适用性及优良的官能团耐受性。

该论文作者为：Jia Cao, Guoqiang Wang, Liuzhou Gao, Hui Chen, Xueting Liu, Xu Cheng, Shuhua Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Perfluoroalkylative pyridylation of alkenes via 4-cyanopyridine-boryl radicals

Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C8SC05237A

导师介绍

黎书华

https://www.x-mol.com/university/faculty/11572

课题组主页

http://itcc.nju.edu.cn/~shuhua/index.html